*** Окисление жирных кислот

 -окисление

2. Цитратный цикл

ЖК из кровотока в цитозоль и образует тиоэфир с КоА. Однако ЖК необходим специальный переносчик - карнитин . Поэтому ацильная группа переносится с ацил-СоА на карнитин. Ацил-карнитин пересекает мембрану и ацил-фрагмент снова на CoА. Ацил-карнитинтрансфераза. 4 послед. реакции  -окисления = отщепление 2С – фрагм. и перенос его КоА  ацетил-СоА, кт затем может включаться в цитратный цикл для полного окисления. Укороченная ацильная цепь вторично входит в цикл  -окисления. Конечным итогом циклов  -окисления будет окисление всей ацильной цепи до ацетил-СоА.

***Энергетика окисления жирных кислот

1 цикл  -окисления = 1 молекула ацетил-СоА (= 12 моль АТР в ЦТК). Кроме того, образуется 1 моль FADH₂ и 1 моль NADH, при окислении которых в дыхательной цепи синтезируется соответственно 2 и 3 моль АТР.

Пальмитиновая кислота (С16) - 7 циклов  -окисления  8 моль AcСоА, 7 моль FADH₂ и 7 моль NADH+Н+. Выход АТР составляет 35 АТР в результате  -окисления и 96 АТР в результате цитратного цикла, что соответствует в сумме 131 моль АТР.

Основным путем дальнейшего использования ацетил-СоА, образованного при  -окислении в печени, является синтез кетоновых тел

Двухуглеродные молекулы конденсируются с образованием в дальнейших реакциях ацетоацетата и  -гидроксибутирата – кт называются кетоновыми телами.

КТ диффундируют в кровь и используются внепеченочными тканями в качестве источников энергии. В норме [KT] в крови 20 мг/л.

Ферменты, кат. синтез КТ, наход. в митохондриях.

(В опред. метаб. услов., когда в печени происходит интенсивное ок-ние ЖК, образуется значительное количество КТ. Это происходит в состояниях, когда основн. источн. энерг. для организма явл. ЖК (длительная мышечная работа, голодание, сахарный диабет). Скорость синтеза КТ может превышать потребление их тканями  накопление. Если значит. увелич. [KT]  опасная ситуация - кетоацидоз (кетоз) .

***Биосинтез жирных кислот

Процесс в разл. частях клетки. В цитоплазме синтез-тся насыщенные ЖК с С-цепью до С16 (пальмитат). В митохондриях дальнейшее наращивание цепи, а в ретикулуме насыщенные ЖК  в ненасыщенные, и также происходит удлинение цепи.

Основн. продукт синтеза в цитозоле - пальмитиновая кислота . Субстрат - ацетил-СоА (из глюкозы после окисления пирувата). Следующие метаболические пути: 1) окисление глюкозы до пирувата в цитозоле, затем окислительное декарбоксилирование пирувата в митохондриях и конденсация ацетил-СоА с оксалоацетатом с образованием цитрата, кт  в цитозоль, где распад. обратно.

Первая реакция в биосинтезе ЖК - это карбоксилирование ацетил-СоА  в малонил-СоА. (ацетил-СоА-карбоксилаза) , коферментом которой является биотин.

Затем следуют повторяющиеся циклы из шести реакций. Катализирует весь процесс !!!! пальмитилсинтетаза - полифункциональный белок - фермент, имеющий одну полипептидную цепь, упакованную в два домена .

Оба домена имеют активные центры, способные поочередно катализировать реакции каждого цикла. Ацильные группы связываются с одним из доменов, содержащим пантотеновую кислоту, а малонильные - с остатком цистеина другого домена. После инициации процесса путем реакции конденсации с образованием  -кетоацил-фермента, растущая цепь жирной кислоты удерживается тиоэфирной связью с одним из доменов пальмитилсинтетазы. Ковалентно связанный субстрат поочередно попадает в активные центры фермента, где подвергается соответствующим превращениям. Очередной цикл синтеза начинается с присоединения новой молекулы малонил-СоА к одной из SH-групп активных центров доменов.

Каждый цикл из шести реакций увеличивает длину цепи на два углеродных атома . Когда цепь достигает длины 16 углеродных атомов, тиоэфирная связь гидролизуется и пальмитат освобождается.

Суммарное уравнение синтеза пальмитата (7 циклов):

Ацетил-СоА + 7Малонил-КоА + 14(NADPH + Н⁺) →

пальмитат + 8HS-CoA + 7CO₂ + 14NADP⁺ + 7H₂O

Необходимый для восстановительных реакций NADPH образуется при окислении глюкозы по пентозофосфатному пути .

Большинство ЖК имеют длинне чем 16С цепь, кт может содержать ненасыщенные связи. Следовательно, биосинтез большинства ЖК требует участия ферментов элонгации и десатурации . Активность этих ферментов связана с эндоплазматическим ретикулумом, но иногда может протекать и в митохондриях.

*** Регуляция синтеза и окисления жирных кислот в печени

???Синтез малонил-СоА - ключевая реакция в регуляции синтеза/окисления ЖК.

В период пищеварения в цитозоле увелич. [цитрата], кт является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат аллостерически активирует ацетил-СоА-карбоксилазу , что ускоряет синтез малонил-СоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Малонил-СоА в свою очередь ингибирует ацил-карнитил-трансферазу , катализирующую перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии и "запускающую" механизм  -окисления.

увеличение [малонил-СоА] в период пищеварения "включает" процесс синтеза ЖК и "выключает"  -окисление и синтез кетоновых тел.

Ацетил-СоА-карбоксилаза также аллостерически ингибируется длинноцепочечными AcСоА, если они накапливаются, не успевая вступить в реакцию этерификации.

??? Существует также гормональный контроль активности ацетил-СоА-карбоксилазы. Адреналин и глюкагон путем увеличения [сАМР] и активности протеинкиназы фосфорилируют ацетил-СоА-карбоксилазу и  в неактивное состояние. Эти гормоны также путем фосфорилирования липазу в жировой ткани  в активное состояние.

Следовательно, синтез ЖК прекращается, а начинается мобилизация ТАГ, окисление ЖК и синтезКТ.