Карабинцева Фармацевтическая технология методички / Производство стерильных и асептических лекарственных форм учебно-методическое пособие. 2014

Рис. 30. Электродиализная установка с чередующимися катион- и анионобменными мембранами (схема)

Ультрафильтрация и диализ. Используются для разделения растворов высокомолекулярных соединений, полимеров, коллоидов и взвесей.

Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.

Преимуществом мембранных методов является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды дистиллированной или аналогичной по чистоте деминерализованной составляет (кВт-час/м3): дистилляцией – 63,6; электролизом – 35,8; обратным осмосом – 3,7. Возможно также сравнительно легко регулировать качество воды. Недостатком является опасность концентрационной поляризации мембраны и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат. Для устранения этого необходимо постоянное удаление концентрированного раствора.

НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ

Для приготовления инъекционных лекарственных форм, кроме воды для инъекций, используют также неводные растворители,

81

что позволяет получить растворы из нерастворимых или труднорастворимых в воде веществ, устранить гидролиз, получить растворы лекарственных веществ пролонгированного действия.

К неводным растворителям предъявляют следующие требования:

–высокая растворяющая способность;

–антигидролизные,стабилизирующиеибактерицидныесвой-

ства;

–фармакологическая индифферентность;

–отсутствие острой и хронической токсичности;

–отсутствие местного раздражающего действия;

–высокаяхимическаяибиологическаясовместимостьслекарственными веществами;

–устойчивость при стерилизации;

–низкая вязкость;

–прозрачность;

–химическая чистота;

–стабильность;

–доступность и дешевизна.

По химической природе неводные растворители делятся на несколькогрупп:жирныемасла,одноатомныеимногоатомныеспирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды.

Дляприготовленияинъекционныхрастворовприменяютсяводные растворители, как индивидуальные, так и смешанные: водноглицериновые, водно-пропиленовые, спирто-водно-глицериновые и др.

Весьма широко применяются смеси жирных масел с бензилбензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают большей растворяющей способностью, чем каждый из них в отдельно- сти.Такоеявлениеназываетсясорастворением,арастворители–со- растворителями.Внастоящеевремясорастворителиширокоиспользуются для получения инъекционных растворов труднорастворимых веществ.

Неводные растворители применяются для приготовления инъекционных лекарственных форм, содержащих гормоны, витамины, антибиотики, камфору, барбитураты, серу, соли ртути и др.

82

МАСЛА РАСТИТЕЛЬНЫЕ

Используют как неводные растворители для приготовления инъекционныхпрепаратов.Растительныемаслапредставляютсобой эфирыненасыщенныxжирныхкислот,смесифосфатидов,свободных жирных кислот и др. Жирное масло содержит липазы, которые в присутствиималейшегоколичестваводывызываютомылениемасла с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства, кроме того, кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения.

Это прозрачные слабо окрашенные маслянистые жидкости, маловязкие,беззапахаилисослабымзапахом,нерастворимыевводе, малорастворимыевспирте,легкорастворимыевэфире,хлороформе, петролейномэфире.ВсоответствиистребованиямиГФXI,масладля стерильных растворов должны быть получены методом холодного прессования из свежих семян.

При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах, растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны содержать белков и минеральных примесей, иметь кислотное число не более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не бо-

лее 0,001 % и т. д.

Кнедостаткаммасляныхрастворовследуетотнестиихотносительновысокуювязкость,болезненностьинъекций,плохоерассасывание и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшениявязкостивнекоторыхслучаяхдобавляютэтиловыйили этиленгликолевый эфир. Растворимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления сорастворителей или солюбилизаторов (бензилового спирта, бензилбензоата), которые одновременно повышают и стабильность масляных растворов.

В основном жирные масла применяют для внутримышечных инъекций и довольно редко – для подкожных.

Наиболее широко используются персиковое, миндальное, оливковое, подсолнечное, соевое и другие масла, которые должны быть рафинированными и дезодорированными. Персиковое масло применяется для приготовления инъекционных растворов витами-

83

нов (эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов (прогестерона, синестрола, тестостерона пропионата и др.), камфоры, кризанола, а также взвесей (бийохинола).

Менее распространено масло оливковое, применяемое для изготовления 20 % раствора камфоры и 2 % раствора синестрола. Все масла, предназначенные для приготовления инъекционных растворов,необходимоподвергатьпредварительнойстерилизациипритемпературе 120 °С в течение 2 ч.

СПИРТЫ ОДНО- И МНОГОАТОМНЫЕ

Одноатомныеимногоатомныеспиртыприменяютсявкачестве неводныхрастворителейвомногихстранахмира.Онисмешиваются сводой,менеевязки,чеммасла,иобладаютспособностьюрастворять различные лекарственные субстанции.

Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил этиловый спирт, из многоатомных – пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль.

Этиловый спирт при подкожном введении вызывает боль, а затем анестезию; кроме того, он обладает специфическим фармакологическим действием, поэтому не может применяться в неразбавленном виде. Ввиду хорошей растворимости в нем различных органическихвеществ,этиловыйспиртчастоприменяетсявкачестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве сорастворителявсмесисводойонприменяетсядляполученияинъекционных растворовгидрокортизона,рядасердечныхпрепаратов:дигитоксина (50%спирта),мефеназина(25%спирта),дигоксина(10%спирта)идр.

Этиловыйспиртиспользуетсякаксорастворительиконсервант в концентрации от 2 до 30 % при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конваллятоксина, целанида, эризимина и строфантина К. Этиловый спирт включен в состав смешанных растворителей (используемых для приготовления инъекционных растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и фармакопеи ряда зарубежных стран.

Этиловый спирт может применяться в качестве так называемого промежуточного растворителя. Этот технологический прием используется для приготовления растворов некоторых противоопу-

84

холевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах. С этой цельюпрепаратырастворяютвминимальномколичествеэтилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затемспиртотгоняетсяподвакуумом,иобразуетсямасляныйраствор.

Приизготовлениинекоторыхрастворовдляинъекцийиспользуется бензиловый спирт в концентрации 1–10 % в качестве сорастворителя. С этой же целью в технологии производства инъекционных растворов используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавлениемэтиловогоилибензиловогоспирта).Онявляетсяхорошим растворителем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков идр.Егоиспользуютприполучениимикрокристаллическойсуспензии гидрокортизона ацетата 2,5 %.

Как солюбилизатор и стабилизатор рекомендован спирт поливиниловый для получения некоторых водных суспензий.

Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) – прозрачная, вязкая жидкость, поглощающая влагу из воздуха; хороший растворитель для сульфамидов, барбитуратов, витаминов А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований и др.

Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно применяется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в виде 40–70 % водных растворов, а также в смеси с другими сорастворителями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями).

Растворы, содержащие до 50 % пропиленгликоля, используются для внутривенных, свыше 50 % – для внутримышечных инъекций. Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия ряда лекарственных препаратов.

Глицерин– прозрачная вязкая жидкость с высокой температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Обладает высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40 % воды.

Глицерин в концентрации до 30 % используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом.

Винъекционныхпрепаратахотечественногопроизводстваглицеринвконцентрациидо10%применяетсякаксорастворительврастворах целанида, випраксина, мезатона, фетанола, дибазола.

Для получения растворов легко гидролизующихся веществ предложен сорбит и мяннит в концентрации 60 % в воде.

85

Полиэтиленоксиды (ПЭО), получаемые путем поликонденсации окиси этилена и эгиленгликоля. ПЭО различают по средней молекулярной массе. ПЭО 200, 300, 400, 600 – вязкие, бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы при хранении и не подвергаются гидролизу.

Вкачестверастворителейдляпарентеральныхпрепаратовприменяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальныхусловияхвжидкомсостоянии.Чащевсегоиспользуется полиэтиленоксид (ПЭО 400) как прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала. Предложен также способ приготовления растворов антибиотиковвстерильномПЭО400.ПЭОиспользуютсяврастворах для инъекций производных сарколизина, обладающих выраженной противоопухолевой активностью.

ПЭОобладаютспособностьюрастворятьмногиелекарственные вещества.Вконцентрациидо70%применяютсядлявнутримышечныхивнутривенныхинъекций.Внутримышечноевведениеихлегко переносится, и растворители выводятся из организма больного в течение 24 ч, причем 77 % удаляется в течение 12 ч.

ПЭО 200 предложено использовать для приготовления растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия.

ПЭО 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин левомицетин, пенициллин и др.

ПРОСТЫЕ И СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

Эфиры являются менее вязкими, чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все чаще используются при приготовлении инъекционных растворов. К ним относятся этиловые эфирыолеиновой,линолевой,линоленовойкислот;октиловыйэфир левуленовой кислоты и др.

Бензилбензоат (бензиловый эфир бензойной кислоты) – бесцветнаямаслянистаяжидкость,практическинерастворимаявводе, смешиваетсясэтиловымспиртом.Значительноувеличиваетрастворимостьвмаслахтруднорастворимыхвеществизклассастероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллиза-

86

цию веществ из масел в процессе хранения. Смеси бензилбензоата с персиковым маслом (10–50 %) не оказывают токсического действия. В ГФ X включены следующие масляные растворы гормональных препаратов с добавлением 20–30 % бензилбензоата: растворы прогестерона,оксипрогестерона,капронатаитестостеронапропионата.

Гликофурол – полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта. Бесцветная жидкость, растворимая в метаноле, этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении.Используетсягликофуролвраствореацетилхолинаироникола.

Изопропилмиристат, как растворитель, состоит из изопропилмиристата и изопропиловых эфиров других насыщенных кислот. Используется в качестве индифферентной основы при введении эстрогенов.

Этилолеат – синтетический сложный эфир. Продукт этерифи- кацииолеиновойкислотыэтиловымспиртом.Светло-желтаямасля- нистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается со спиртом, эфиром, маслами.

Применениеэтилолеатавместомаселдаетвозможностьисключить ряд технологических операций в процессе приготовления растворов: предварительное обезвоживание масел и их стерилизацию, атакжеупроститьоперациифильтрациииампулирования.Онимеет ряд преимуществ по сравнению с маслами: смешивается со спиртом, эфиром, не вызывает побочных явлений, обладает постоянным химическим составом и меньшей вязкостью, а также большей стабильностью при тепловой стерилизации (150 °С в течение 1 ч). Благодаря меньшей, по сравнению с растительными маслами, вязкости этилолеат быстрее адсорбируется тканями.

Этилолеат хорошо растворяет салициловую кислоту, анестезин, пенициллин, ряд других антибиотиков, холестерин, витамины, стероидные гормоны, камфору и др. Установлено, что при внутримышечном введении препарата на этилолеате, в отличие от растительных масел, наблюдается его быстрое и полное рассасывание.

Однако наличие двойной связи в химическом строении этилолеата способствует его быстрому окислению. Для предотвращения этого процесса предложено добавлять к нему антиоксиданты (α-токоферол, бутилокситолуол и др.) и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа.

87

Диоксаны и диоксоланы – продукты взаимодействия глицерина с карбонильными соединениями в присутствии дегидратирующего агента. Наименее токсичный представитель этой груп- пы–2,2-диметил-4-метанол-1,3-диоксолан.Этосоединениеизвестно под названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др.

Солькеталь – бесцветная жидкость, устойчива к действию щелочей, смешивается с водой, другими органическими растворителями. В присутствии растворов сильных кислот гидролизуется с образованием ацетона и глицерина. Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки и ткани. Солькеталь используется при производстве парентеральных растворов тетрациклина.

Глицероформаль–продуктконденсацииглицеринасформаль- дегидом,представляетсобойсмесь25%3-окси-метил-1,3-диоксилана и 75 % 5-оксидиоксолана; бесцветное вещество с невысокой вязкостью, неограниченно смешивается с водой, малотоксичен.

Амиды – растворители, относящиеся к группе амидов, в препаратах для инъекций применяются в концентрации от 5 до 50 %, часто в сочетании с пропиленгликолем, этаноламином.

N, N-диметилацетамид – прозрачная нейтральная жидкость с температурой кипения 165,5 °С и плотностью 0,493. Для приготовления инъекционных растворов левомицетина, окситетрациклина, тетрациклина используют 50 % водный раствор диметилацетамида. Он обладает противовоспалительным действием.

N-β-оксиэтиллактамид карбоксамид молочной кислоты –

бесцветная прозрачная сиропообразная жидкость, смешивающаяся с водой. Применяется в инъекционных растворах тетрациклина, причем действие препарата пролонгируется на сутки, обладает стабильностью, не раздражает ткани.

СУЛЬФОКСИДЫ И СУЛЬФОНЫ

Среди растворителей класса сульфоксидов и сульфонов наибольший интерес представляют диметилсульфоксид и сульфолан. Они имеют высокую растворяющую способность, обладают незначительнойтоксичностью,смешиваютсясомногимирастворителями. Предложеныдляприготовлениямногихинъекционныхпрепаратов.

Диметилсульфоксид очень гигроскопичная жидкость; при 20 °С поглощает около 70 % воды, малотоксичен.

88

Сульфолан – тетрагидротиофен-1,1-диоксид, тетраметиленсульфон,высококипящийорганическийрастворительсбольшойдиэлектрической проницаемостью.

ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ ИСХОДНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Лекарственныеивспомогательныевещества,используемыедля производства лекарственных форм, должны отвечать требованиям нормативной документации (ГФ, ФСП). Лекарственные вещества, используемые для приготовления растворов для инъекций, должны бытьквалификации«химическичистый»(х.ч.),«чистыйдляанализа»(ч.д.а.)и«годендляинъекций».Лекарственныевеществамарки «годендляинъекций»обеспечиваютнаиболееоптимальноекачество выпускаемыхинъекционныхформ,посколькуимеютвысокуюхимическую чистоту и изготавливаются в условиях, предотвращающих микробное обсеменение.

К чистоте некоторых инъекционных и асептических лекарственныхформпредъявляютсядополнительныетребования(табл.8).

Если лекарственные и вспомогательные вещества не отвечают предъявленным требованиям, то их подвергают дополнительной очистке от химических примесей и пирогенных веществ.

Очисткаотхимическихпримесейосуществляется,восновном, способом перекристаллизации. При повышенной (или пониженной) температуре готовят насыщенный раствор этого вещества, затем его охлаждают (или нагревают). При этом растворимость вещества резко снижается, и он выпадает в осадок, который отделяется. Примеси удаляются вместе с раствором. Операцию могут повторять несколько раз.

Очистка от пирогенных веществ. Методы депирогенизации: химические, физико-химические, энзиматические (в фармацевтической промышленности не применяются). Химические методы заключаютсявнагреваниивраствореперекисиводородапри100°С в течение 1 ч или выдерживании в подкисленном серной кислотой 0,5–1 % растворе калия перманганата в течение 25–30 мин. Метод используется для обработки стеклянной посуды.

89

Таблица 8

Дополнительные требования к чистоте лекарственных веществ, используемых в производстве инъекционных лекарственных форм

90