Тиамиды

Этионамид (Et) и протионамид (Pt)— противотуберкулезные синтетические препараты — гомологи, являются производны­ми никотинамида с равной бактериостатической активностью синтезированные Noufflard—Guy—Loe и Berteaux в 1962 г. Тиамиды подавляют синтез пептидов микобактерий, бло­кируют синтез миколевых кислот. Обладают свойствами анта­гониста никотиновой кислоты. В высоких концентрациях нару­шают синтез белка микробной клетки. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся МВТ, расположенных вне- и внутриклеточно, сохраняют эф­фективность в кислой среде, тормозят развитие резистентности к другим препаратам. Усиливают фагоцитоз в очаге туберкулез­ного воспаления, что способствует его рассасыванию. В процес­се лечения бактериостатическая активность снижается и быстро развиваются устойчивые штаммы. В организме частично пре­вращаются в сульфоксид, обладающий туберкулостатической активностью. Частично выделяются в неизмененном виде (до 15—20 % принятой дозы) с мочой и фекалиями.

Показанием для назначения в комбинации с другими пре­паратами является лекарственно-устойчивый туберкулез.

Тиамиды не назначают при беременности и повышенной чувствительности к препаратам. Протионамид и этионамид противопоказаны также при остром гастрите, язвенной болез­ни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других болезнях печени в фазе обострения. Препараты не назначают детям до 14 лет.

Рис. 2.18. Этионамид

Рис. 2.19. Протионамид

Побочные явления встречаются в 14,4—65 % случаев в виде диспептических явлений (металлический привкус во рту, ухудшение аппетита, тошнота, жидкий стул и снижение массы тела), гепатотоксичности, нейротоксичности (головная боль, головокружения, изменение психики, бессонница, воз­буждение, раздражительность, астенодепрессивный синдром).

Протионамид и этионамид могут понизить толерантность больных к алкоголю и снотворным, а также вызвать ортостатическую гипотонию. Длительный прием препарата может привести к гипотиреозу и гипофизарно-гипоталомическим на­рушениям: гинекомастия у мужчин, нарушение менструально­го цикла у женщин, изменение либидо, а также acne vulgaris у молодых людей. Кроме того, при приеме препаратов возможны аллергические реакции (зуд кожи, крапивница, эксфолиативный дерматит, эозинофилия, лихорадка). Комбинация с пиразинамидом повышает риск развития гепатотоксических эффектов протионамида.

Перед назначением тиамидов и в процессе лечения необхо­дим контроль функции печени и состояния ЖКТ.

Протионамид или этионамид назначается внутрь в суточной дозе 0,75 г (10—20 мг/кг массы тела). Доза делится на 2—3 прие­ма и принимается после еды. Детям Протионамид назначают из расчета 20 мг/кг массы тела.

Пиразинамид

Пиразинамид (Z)— амид пиразинкарбоновой кислоты, синте­тический ПТП синтезирован MacKaness и Smith в 1950 г.

Пиразинамид, так же как изониазид, является про-лекарством, которое в МВТ активируется гщразинамидазой, после чего превращается в пиразиноевую кислоту, обладающую бактери­цидным свойством. Препарат действует бактерицидно не толь­ко на метаболически активные, но и на персистирующие МВТ, находящиеся внутри макрофагов. Более активен в кислой среде. В больших дозах оказывает бактерицидное действие в отноше­нии вне- и внутриклеточно расположенных МВТ.

Пиразинамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. В плазме связывается с белками на 10—20 %. Максимальная концентрация достигается через 102 ч. Хорошо проникает в раз­личные органы и ткани, в т. ч. в головной мозг.

Механизм действия неизвестен. Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активности в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления. В ходе лече­ния возможно развитие резистентности, вероятность которой снижает сочетание с другими ПТП. В печени образует активный метаболит — пиразиноевую кислоту, которая затем окисляется в 5-гидроксипиразиноевую кислоту с потерей туберкулостатического действия. Экскретируется почками (3 % — в неизмененном виде, 33 % — в виде пиразиноевой кислоты и 36 % — в виде других метаболитов).

Назначается при лечении впервые выявленного и рецидивов туберкулеза легких в комбинации с другими препаратами.

Противопоказаниями к применению пиразинамида яв­ляются гиперчувствительность к препарату, тяжелые болезни печени, подагра. При беременности его назначают только при крайней необходимости.

Побочные эффекты проявляются в виде гиперурикемии, сопровождающейся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Возможны гепатотоксические и аллергические ре­акции. Изменение периферической крови могут проявляться тромбоцитопенией и сидеробластной анемией с эритроидной гиперплазией, вакуолизацией эритроцитов и повышением кон­центрации железа в сыворотке крови.

Симптоматическое лечение гиперурикемии ацетилсали­циловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко.

Гиперурикемию также можно уменьшить назначением препаратов кортикотропина. Требуется осторожность в лечении больных сахарным диабе­том. Перед назначением пиразинамида необходимо определить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и провести биохимическое исследование функции печени.

Пиразинамид назначается ежедневно внутрь в суточной дозе 1,5—2 г (25—30 мг/кг массы тела), при применении 3 раза в неделю суточная доза увеличивается до 35 мг/кг. Длительность приема с другими ПТП не ограничена. Больным старше 65 лет начальную дозу уменьшают и контролируют функцию печени и почек. Детям назначают из расчета 20—30 мг/кг массы тела.