Биоэтика, лопатин

•уточнение эффективности и безопасности препарата, его взаимодействия с другими ЛС в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят у большого числа пациентов (тысячи больных), с привлечением особых групп больных;

•пострегистрационные (маркетинговые) исследования изучают токсические действия препарата при длительном приеме, выявляют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены новые группы больных - по возрасту, по новым показаниям.

Виды клинических исследований:

-открытое, когда все участники испытаний знают, какой препарат получает больной;

-простое слепое - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;

-в двойном слепом - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;

-тройное слепое - ни штат исследователей, ни проверяющий, ни больной не знают, каким препаратом лечится больной.

Одной из разновидностей КИ являются КИ на биоэквивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных препаратов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки. Проводится с участием здоровых добровольцев.

На территории России проводятся клинические исследования всех фаз. Большая часть международных КИ и исследований зарубежных ЛС относится к III фазе, а в случае КИ отечественных ЛС значительную их часть составляют исследования IV фазы.

В России за последние 10 лет сложился специализированный рынок КИ. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-исследователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на организационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.

За 2004-2007 г. Росздравнадзором выдано 1720 разрешений на проведение КИ, в том числе 997 (58%) - международных. Всего в исследованиях приняли участие 153 тыс. человек.

Объектом изучения КИ являлись ЛС как отечественного, так и зарубежного производства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество ЛС относится к применяемым для лечения сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие области применения, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекционные болезни.

Одной из тенденций в развитии сектора клинических испытаний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что указанная тенденция вполне соответствует особенностям российского фармацевтического рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроизведенных препаратов.

Проведение клинических испытаний в России регулируется Конституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».

Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодательства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, ? 5487-1) определяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке ЛС могут использоваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.

Федеральный Закон «О ЛСах» ? 86-ФЗ имеет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования

ЛС» (статьи 37-41). В законе указаны порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые основы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок проведения КИ, права пациентов, участвующих в КИ.

КИ проводятся в соответствии с Национальным стандартом РФ «Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005" - Good Clinical Practice - GCP (утвержден приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 ? 232-СТ). Надлежащая клиническая практика представляет собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в

качестве субъекта, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение указанного стандарта служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), и что данные клинического исследования достоверны. Данный стандарт идентичен ICH GCP - Руководству по добротной клинической практике Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком, которое, в свою очередь, разработано с учетом действующих требований надлежащей клинической практики Европейского Союза, Соединенных Штатов Америки и Японии, а также Австралии, Канады и Всемирной организации здравоохранения.

Принципы добротной клинической практики (GCP):

•КИ должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией ВМА и отраженными в GCP и нормативных требованиях;

•до начала исследования должна быть проведена оценка соотношения прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск;

•права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества;

•информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть достаточной для обоснования предполагаемого КИ;

•КИ должны отвечать научным требованиям и быть четко и подробно описаны в протоколе;

•КИ должно проводиться в соответствии с протоколом, утвержденным/одобренным Экспертным советом организации/Независимым этическим комитетом ;

•ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач;

•все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач;

•добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование;

•всю полученную в КИ информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации;

•конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями;

•производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами добротной производственной практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом;

•для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры.

«Правила клинической практики в Российской Федерации» (приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 ? 266) устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю КИ, призванные гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, участвующих в исследованиях, при проведении которых нельзя исключить нежелательное влияние на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками КИ ЛС на территории Российской Федерации.

В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности ЛС, являющихся основным видом меди-

ко-биологического контроля воспроизведенных ЛС, Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации

тво здравоохранения обязало университетские клиники проводить клинические эксперименты при обязательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е годы в отношении прав человека ситуация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для военнопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводились настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экспериментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вернулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в проведении КИ. В процессе его работы был выработан первый международный «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.

В 1949 г. в Лондоне был принят международный кодекс медицинской этики, провозгласивший тезис, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное состояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной ассоциации врачей (1948-1949) определила долг врача словами «забота о здоровье моего пациента является моей первой задачей».

Поворотным моментом в становлении этической основы клинических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. - Хельсинкской декларации ВМА, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содержания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неоднократно пересматривалась, вносились поправки и разъяснения.

В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей должны соответствовать общепринятым научным принципам и основываться на адекватно проведенных лабораторных исследованиях и экспериментах на животных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблюдением опытного врача. Во всех случаях ответственность за пациента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им информированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный участник должен быть соответствующим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с участием в исследовании риске и

неудобствах. Участники должны быть информированы о том, что они имеют

право воздержаться от участия в исследовании и что они могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» принятое Советом Международных организаций по медицинской науке (CIOMS; Женева, 1993), которое содержит рекомендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять этические стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в КИ.

Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности культур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.

4 апреля 1997 г. в Овьедо Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины: конвенция о правах человека и биомедицине». Нормы, заложенные в Конвенции, имеют не только силу морального призыва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в национальном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интересами общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, включая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуществляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый должен заранее получить соответствующую информацию о цели и характере вмешательства, а также о его последствиях и рисках; его согласие должно быть добровольным. Медицинское вмешательство в

отношении лица, не способного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных интересах такого лица. Позже были приняты дополнительные про-

токолы к Конвенции, касающиеся запрета клонирования человека, трансплантологии, биомедицинских исследований.

Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему общественного и государственного контроля за обеспечением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых Этических комитетов

(ЭК).

ЭК являются в настоящее время структурами, в поле зрения которых скрещиваются научные интересы, медицинские факты и нормы морали и права. ЭК осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуждения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. ЭК играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно с соблюдением прав пациентов, в нем участвующих; иными словами, ЭК гарантируют обществу, что каждое проводимое КИ соответствует этическим стандартам.

ЭК должны быть независимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Исследователь должен получить совет, благоприятный отзыв или разрешение комитета перед началом исследования. Комитет должен осуществлять дальнейший контроль над проведением исследования, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. ЭК должны обладать полномочиями запретить проведение исследования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.

Основными принципами деятельности ЭК при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.

ЭК должны быть независимы от органов, в том числе от государственных, принимающих решение о проведении КИ. Непременным условием компетентности комитета является высокая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или секретариата). Открытость деятельности ЭК обеспечивается

прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм ЭК гарантируется разнородностью профессий,

возраста, пола, конфессий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отношении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.

Независимый ЭК обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения на базе медицинских учреждений или других национальных, региональных, местных представительных органов в качестве общественного объединения без образования юридического лица.

Основными целями работы ЭК являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (испытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с международными нормами; обеспечение уверенности общественности в том, что будут гарантированы и соблюдены этические принципы при проведении исследования.

Для выполнения указанных целей ЭК должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым как на стадии планирования, так и на стадии проведения исследования (испытания); оценивать соответствие исследования гуманистическим и этическим нормам, целесообразность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) проведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять наблюдение за соблюдением стандартов качества проведения КИ для обеспечения достоверности и полноты данных, получаемых при КИ.

Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важным этическим решением, которое принимает ЭК при экспертизе исследовательских проектов. Для определения разумности рисков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, например, принимать во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследовании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).

Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК должен убедиться, что:

•необходимые данные не могут быть получены без привлечения к исследованию людей;

•исследование рационально спланировано с учетом минимизации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;

•исследование служит получению важных результатов, направленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о заболеваниях;

•исследование базируется на результатах лабораторных данных и экспериментов на животных, углубленном знании истории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;

•ожидаемая польза от исследования превышает потенциальный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диагностических процедур при данной патологии;

•исследователь обладает достаточной информацией о предсказуемости любых возможных неблагоприятных последствий исследования;

•испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.

КИ должны осуществляться в соответствии с положениями международных и государственных законодательных документов, гарантирующих защиту прав испытуемого.

Записанные в Конвенции о защите прав человека положения защищают достоинство и индивидуальную целостность человека и гарантируют каждому без исключения соблюдение неприкосновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.

Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий: