Глава 2 Фармакологические аспекты применения нестероидных противовоспалительных средств

2.1 Характеристика нозологии НПВП

Препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) обладают не только противовоспалительным, но и обезболивающим и жаропонижающим действием. Именно из-за анальгетического и антипиретического действия группа НПВС принадлежит к наиболее используемым лекарствам, поскольку болью и повышением температуры сопровождаются многие заболевания. НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов, имеют слабый иммунодепрессивный эффект. Также необходимо отметить неспецифичность противовоспалительного действия (влияют на воспалительный процесс любого происхождения). Следует помнить, что воспаление - защитная реакция организма, и подавление её необходимо в случаях, когда воспаление оказывает повреждающее действие или приобретает хронический характер. [2]

Препаратов этой группы довольно много, их число постоянно увеличивается, появляются средства, которые по сравнению с традиционными препаратами сочетают более высокую эффективность и повышенную переносимость. Все НПВС имеют сходные фармакокинетические характеристики. Они хорошо абсорбируются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, почти полностью (только аспирин и диклофенак имеют биодоступность не более 60-70%), на степень их всасывания часто оказывает влияние пища и особенно антациды. В крови практически полностью связываются с альбуминами плазмы. Большинство НПВС имеют короткий (2-4 часа) период полувыведения. Почти все препараты метаболизируются в печени, с образованием активных или неактивных метаболитов, есть препараты, являющиеся пролекарствами (сулиндак) - сам препарат неактивен, активны метаболиты. Подавляющее большинство НПВС практически полностью выделяется через почки. Многие препараты хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов.

2.2 Характеристика НПВП

Основное фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ - фермента, ответственного за метаболизм производных арахидоновой кислоты и синтез ПГ, простациклина (ПГI2) и тромбоксана (ТхА2). Существуют две основные изоформы ЦОГ, первая из которых - ЦОГ-1, постоянно присутствует в большинстве тканей и является ферментом, необходимым для поддержания тканевого гомеостаза, а вторая - ЦОГ-2, в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается в очагах тканевого повреждения в ответ на выброс провоспалительных медиаторов и цитокинов. Блокада ЦОГ-2

рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 – развития нежелательных эффектов. Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) эффективны в снижении боли и воспаления, так как они угнетают продукцию простагландинов- основных химических медиаторов, вызывающих ощущения боли и воспаления- путем угнетения ЦОГ и влияния на каскад арахидоновой кислоты. Ранние ингибиторы ЦОГ были неселективными и, следовательно, угнетали продукцию не только простагландинов, ответственных за боль и воспаление (ЦОГ-2), но также и простагландинов, выполняющих «домашнюю работу», поддерживая желудочно-кишечное, сосудистое и тромбоцитарное «здоровье» (ЦОГ-1). Такое неселективное угнетение обеспечивало эффективный противовоспалительный эффект, однако также приводило к побочным явлениям. Важным отличием аспирина от других традиционных НПВП является то, что он необратимо ингибирует активность циклооксигеназы, и для возобновления деятельности клетке необходимо синтезировать новые ферментные молекулы, в то время как большинство НПВП являются обратимыми ингибиторами циклооксигеназы.

Открытие ЦОГ-2 и ее роли в воспалении привело к поиску агентов, способных селективно угнетать ее функцию, и, тем самым, снижать воспаление и боль после повреждения, вызывая меньшее количество физиологических функций. Эти исследования привело к появлению нового класса ЦОГ-2 селективных противовоспалительных препаратов - коксибов. Целекоксиб является первым коксибом – селективными ингибитором ЦОГ-2.

2.3 Классификация нестероидных противовспалительных средств

Существует несколько классификаций НПВП.

В основе классификации НПВП Всемирной Организации Здравоохранения лежит их химическое строение:

• К карбоновым кислотам относятся аспирин (ацетилсалициловая кислота) и дифлунизал.

• К пропионовым кислотам относятся ибупрофен, фенопрофен, кетопрофен, напроксен и флурбипрофен.

• К уксусным кислотам относятся индометацин. сулиндак, этодолак и диклофенак.

• Оксикамы: пироксикам. теноксикам, мелоксикам.

• Единственным представителем пирроло-пирролов является кеторолак.

• Единственным примером нафтилалканонов является набуметон.

• К коксибам относят целекоксиб (Целебрекс), лумиракоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб

Но наибольшее практическое применение в мире получила классификация НПВП по селективности действия на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, то есть по механизму действия.

Классификации НПВП в США и Европейском Союзе совпадают (в данных таблицах ниже представлены только НПВП, зарегистрированные и в России). К селективным НПВП США и страны Европейского Союза относят только коксибы.

2.4 Побочные эффекты НПВП

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВС, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции ПГ Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВС на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30 % пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана). Развитие артериальной гипертензии и периферических отеков объясняется нарушениями почечного кровотока и функции почечного эпителия. Возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита [24].

Механизм почечной дисфункции проистекает из подавления ЦОГ-1, хотя ЦОГ-2, возможно, тоже участвует в процессе (этот вопрос остается спорным). Другие токсические эффекты, включая расстройства функции печени, сыпь и подавление деятельности костного мозга, могут быть связаны с другими аспектами действия НПВП.

• Желудочно-кишечные побочные эффекты НПВП:

Блокирование ЦОГ-1 ведет к снижению продукции простагландинов, необходимы для защиты слизистых ЖКТ от желудочной кислоты. В результате ингибирование ЦОГ-1 может вызвать диспепсию, боли в животе, образование язв и эрозий желудка и 12 перстной кишки, перфорацию язвы и желудочно-кишечное кровотечение, также поражение нижних отделов ЖКТ- тонкого и тослстого кишечника. Поэтому традиционные НСПВ следует назначать вместе с гастропротекторными препаратами, такими, как ингибиторы протонной помпы, которые снижают продукцию желудочной кислоты, или мизопростол, который, являясь синтетическим аналогом простагландинов, компенсирует снижение их уровня (комбинация традиционного НПВП + мизопрастола = препарат Артротек).

При применении традиционных НПВП повреждения ЖКТ могут возникать уже через 1 неделю их применения. Язва, причиной которой является прием НПВП, часто не вызывает никаких симптомов. Причины этого заключается в том, что болеутоляющее и противовоспалительное действие НПВП маскирует любые симптомы. Такие не проявляющие себя язвы опасны, потому что серьезные и даже угрожающие жизни осложнения, если они не распознаны, могут привести к кровотечению, прободению или развитию стриктуры.

Риск развития ЖКК и перфорации язвы у больных, регулярно принимающих НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза (примерно 1 случай на 100 пациентов-лет). Больные, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений примерно в 2 раза чаще, чем лица, не получающие НПВП и/или низких доз аспирина. Применение НПВП в виде ретардных (пролонгированных) форм, кишечно-растворимых таблеток и ректальных свечей не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. При эндоскопическом контроле, язвы желудка и/или 12-ти перстной кишки выявляются у 15-40% и более больных, регулярно принимающих традиционные/неселективные НПВП.

• Влияние на почки

Блокирование ЦОГ-1 снижает выработку простагландинов, что влияет на почечный кровоток и выделение натрия почками. Это может привести к задержке натрия и воды, с возможностью развития отеков и нарастания гипертензии. У пациентов с заболеваниями сердца это однозначно приведет к сердечной недостаточности.

• Влияние на печень

Среди больных, регулярно принимающих НПВП, бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1-5%. К счастью, клинические выраженные гепатотоксические реакции («острый лекарственный гепатит»), отмечаются редко – около 1 случая на 10.000 больных, регулярно принимающих НПВП. Поражение печени может сопровождаться холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью, которые могут привести к летальному исходу. Наиболее часто серьезные гепатотоксические реакции развиваются при использовании сулиндака. В последние годы в медицинской литературе появились сообщения о случаях развития тяжелых осложнений, в том числе с летальным исходом, со стороны печени при использовании нимесулида. Эти данные явились причиной прекращения продаж нимесулидов в ряде стран, а именно в Финляндии, Израиле, Ирландии, Португалии, Японии и других.

• Нежелательные эффекты НПВП со стороны сердечно-сосудистой системы

Прием НПВП может приводить к дестабилизации артериальной гипертензии, дестабилизации и прогрессированию сердечной недостаточности, а так же ассоциироваться с повышением риска кардиоваскулярных катастроф (инфаркта миокарда, инсульта и внезапной коронарной смерти). Сердечно-сосудистые побочные реакции НПВП тесно связаны с блокадой изофермента ЦОГ-1, поддерживающего гомеостаз организма и определяющего антигипертензивный и диуретический контроль.

Благодаря этому НПВП способны повышать АД в пределах 5–7 мм. рт. ст. и ослаблять гипотензивное действие большинства рекомендованных к применению гипотензивных препаратов (иАПФ, β-адреноблокаторов, диуретиков, антагонистов рецепторов к ангиотензину II). НПВП способны приводить к задержке жидкости в организме и развитию или обострению хронической сердечной недостаточности (ХСН). Считается, что каждая пятая госпитализация из- за обострения симптомов ХСН связана с приемом НПВП.

Побочные реакции гораздо чаще встречаются у больных с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией и только при длительном непрерывном (месяцы и годы) назначении НПВП

• Влияние НПВП на хрящевую ткань

Дегенерация хряща является центральным звеном патогенеза самого распространенного ревматологического заболевания- ОА. Разделяют НПВП на «хондро-протективные» и «хондро- агрессивные». Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, диклофенак, индометацин и др.) при систематическом применении 4-6 месяцев ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза гликозамингликанов (ГАГ). В результате, неселективные НПВП приводят к снижению гиалуронана в хряще независимо от возраста человека.

• Прием НПВП и патология легких

У 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к аспирину и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Ранее эта патология называлась «аспирин - чувствительная» бронхиальная астма, а в настоящее время - «аспирин- индуцированное респираторное заболевание». Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2, селективные препараты, значительно реже вызывают данное осложнение и поэтому рассматриваются как препараты «выбора» для больных, у которых РЗ сочетаются с бронхиальной астмой.

• Прием НПВП и репарация переломов

В недавних исследованиях было установлено, что НПВП оказывают негативное влияние на консолидацию переломов у лабораторных животных. Это привлекло внимание к проблеме рациональной анальгезии и пациентов с переломами костей скелета, в том числе остеопоретических. Клинические данные, касающиеся влияния НПВП на срастание переломов костей скелета, крайней не многочисленны. Предварительные результаты свидетельствуют о негативном влиянии н-НПВП на заживление переломов позвоночника и отсутствии такового у с- НПВП. До получения более доказательных данных, все же следует рекомендовать по возможности ограничить длительное применение НПВП для анальгезии у пациентов с переломами костей.

• Другие побочные эффекты НПВП

Может появиться сыпь и повышенная чувствительность, а также хорошо известный ассоциированный с аспирином синдром, выражающийся в рините, образовании полипов и астме. Анафилаксия чаще отмечается при лечении кеторолаком, а агранулоцитоз и апластическая анемия – фенилбутазоном и метамизолом (анальгином). К реакциям со стороны ЦНС относятся шум в ушах и потеря слуха, головная боль при приеме индометацина и спутанность сознания у пожилых больных, принимающих индометацин, напроксен или ибупрофен. Передозировка может привести к коме или летальному исходу.