- •Лекция № 24 лекарственные вещества, влияющие на свертывание крови.
- •Антитромботические средства
- •Гемостатические и антигеморрагические средства
- •Лекарственные вещества, влияющие на кроветворение:
- •Лекарственные вещества, снижающие эритропоэз.
- •Лекарственные средства, стимулирующие лейкопоэз
- •Лекарственные средства, угнетающие лейкопоэз
Лекция № 24 лекарственные вещества, влияющие на свертывание крови.
1). Антитромботические – средства для профилактики и лечения тромбозов.
2). Гемостатические и антигеморрагические лекарственные вещества – лекарства для остановки кровотечения.
Антитромботические средства
Антиагреганты
Антикоагулянты
Фибринолитические средства.
АНТИАГРЕГАНТЫ
Препятствуют агрегации тромбоцитов.
По механизму действия делятся на:
А. ингибиторы циклооксигеназы:
Ацетилсалициловая кислота (аспирин)– М.Д.: ингибирование ЦОГ приводит к нарушению синтеза тромбоксана и простациклина. Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез ТХ подавляется в большей степени, чем ПЦ. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах (для взрослых 100 мг в сутки). В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Это объясняется необратимостью ингибирующего действия аспирина на ЦОГ тромбоцитов. Фермент восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (7-10 дней). ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Кроме того аспирин – антагонист витамина К.
Нитроаспирин – отщепляет в организме окись азота.
Индобуфен– ингибитор ЦОГ и тромбоксансинтетазы.
Б. ингибиторы фосфодиэстеразы:
Дипиридамол (курантил)
Ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает концентрацию цАМФ, снижает концентрацию кальция в тромбоцитах и гладкой мускулатуре сосудов, которые расширяются.
ингибирует аденозиндезаминазу, увеличивая содержание аденозина, который через А2 –рецепторы активирует АЦ, следовательно, снижает агрегацию и адгезию тромбоцитов;
ПЕНТОКСИФИЛЛИН(трентал) – увеличивает синтез и освобождение ПЦ, ингибирует ФД и увеличивает содержание в тромбоцитах цАМФ, снижает уровень фибриногена в крови, снижает общую вязкость крови. Способствует изгибаемости эритроцитов, облегчая этим их прохождение по капиллярам и препятствуя образованию эритроцитарных тромбов. Оказывает небольшое сосудорасширяющее действие, улучшая микроциркуляцию в тканях.
В. Активаторы аденилатциклазы:
Простациклин – расширяет сосуды и способствует образованию цАМФ, снижает агрегацию. В медицине применяются синтетические препараты эпопростенол, карбациклин (используются редко, так как действуют кротковременно.)
Д. Ингибиторы рецепторов на мембранах тромбоцитов:
а) тиклопидин (тиклид), клопидогрель– необратимо блокируютР2γ-рецепторы, через которые действует эндогенный агрегант АДФ, угнетают агрегацию тромбоцитов.
б) Блокаторы IIб / IIIарецепторов. Эти гликопротеиновые рецепторы способны «узнавать» адгезивные белки эндотелия сосудов и при поражении целостности сосудов связываться с ними и фибриногеном, вызывая склеивание 2 тромбоцитов.
Интегрилин(эптифибатид*) – на основе пептида из яда карликовой гремучей змеи.
Абциксимаб(реопро) – моноклональные антитела.
Тирофибан (аграстат)
Применение:
1) профилактика тромбозов при ИБС (нестабильной стенокардии) и инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий
2) нарушения мозгового кровообращения (ишемический инсульт) и кровообращения в конечностях
3) тромбофлебит
4) протезирование клапанов сердца и шунтирование кровеносных сосудов
5) комбинируют с гепарином при ДВС-синдроме у детей.
антикоагулянты – средства, понижающие свертывание крови – препятствуют образованию фибринных тромбов.
А. Прямого действия– гепарины, антитромбинIII, гирудин, натрия цитрат.
Действуют на факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле.
Б. Непрямого– этилбискумацетат, варфарин – угнетают синтез и активацию факторов свертывания крови в печени. Их эффект отмечается только ин виво, в организме.
Гепарин– естественный антикоагулянт, образуется тучными клетками, максимальное количество содержится в легких и печени. Гепарин получают из печени и легких крупного рогатого скота и свиней.
1). Нефракционный (крупномолекулярный) гепарин. Это мукополисахарид с молекул. массой 15-20 тысяч дальтон. Содержит в своей молекуле небольшое количество остатков серной кислоты, что придает ему кислые свойства, а его растворам – сильный отрицательный заряд. Отрицательно заряженные участки соединяются с положительно заряженными аминогруппами в молекуле антитромбина 3, циркулирующего в крови. Активация последнего приводит к угнетению факторов свертывания крови (2а (тромбина), 9а (фактора Кристмаса, антигемофильный глобулин В), 10а (Стюарта-Прауера, тромботропин), 11а (предшественник плазменного тромбопластина), 12а (фактор Хагемана)) и уменьшению образования фибринных тромбов.
Гепарин активирует фибринолитическую систему за счет образования комплекса с антиплазмином, который разрушает фибринолизин.
Накапливаясь на поверхности эндотелиальных клеток сосудов и тромбоцитов, гепарин придает им электроотрицательный заряд, препятствует их адгезии и агрегации.
Другие эффекты:
Уменьшает содержание в крови липидов за счет активации липопротеинлипазы – антиатерогенное действие
Расширяет коронарные сосуды, снижает АД
Противоаллергическое и противовоспалительное действие за счет стимуляции образования ГК
Ингибирует гиалуронидазу, уменьшает проницаемость сосудов
Иммуномодулятор, так как связывает гистамин и активирует гистаминазу, нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, ингибирует систему комплемента.
Снижает образование альдостерона.
Эффективен только при парентеральном введении: в/в, в/м, ингаляционно, эндолюмбально, под кожу живота. Действует 4-6 часов, применяют под контролем времени кровотечения.
2) низкомолекулярные (фракционные) гепарины – получены путем деполимеризации нефракционного гепарина с помощью бактериальной гепариназы.
Логипарин, далтепарин, фраксипарин, эноксапарин
Механизм действия: Снижают активность фактора 10а, который необходим для перехода протромбина в тромбин и мало влияют на активность тромбина.
Преимущества: обладают большей биодоступностью (после п/к или в/м введения биодоступность 90% в сравнении с 15-30 % для обычного гепарина), больше продолжительность действия (1-2 раза в день), меньшая частота побочных эффектов (тромбоцитопения и геморрагии).
Применение гепаринов
ДВС-синдром, при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных, сепсисе, обезвоживании, гипоксии.
Для профилактики и лечения тромбозов и эмболий при протезировании клапанов сердца, у больных с мерцательной аритмией, стенокардией, инфарктом миокарда.
При проведении гемодиализа, гемосорбции.
При парентеральном питании новорожденных – для усвоения жиров.
При бронхиальной астме – низкомолекулярные гепарины.
При гиперальдостеронизме – низкомолекулярные гепарины.
При атеросклерозе.
При тромбофлебитах.
Побочные эффекты: при передозировке – геморрагии, тромбоцитопении (при длительном использовании), аллергии, диспепсии, остеопороз, аллопеции. После длительной или преждевременной отмены – ретромбозы.
Гепариноиды – сулодексид
Антитромбин III – необходим для проявления антикоагулянтного действия гепаринов и гепариноидов. Вводят в/в при наследственной недостаточности последнего, при длительном применении гепарина.
гирудин
Гирудотерапия – древний вид лечения.
естественные – медицинские пиявки. Много нежелательных явлений: нельзя дозировать, специально выращивают, неприятная процедура.
рекомбинантные и синтетические: десульфатогирудин, лепирудин, реваск.
Механизм действия.Оказывают прямое ингибирующее действие на тромбин – непосредственно связываются с активным центром тромбина.
Назначают для профилактики и лечения тромбозов и эмболий, в частности, пациентам, у которых гепарин вызывает тромбоцитопению.
натрия цитрат– связывает ионы кальция, необходимые для превращения протромбина в тромбин. Применяется для консервации крови.
Непрямые антикоагулянты.
– производные 4-оксикумарина: неодикумарин (бискумацетат*), варфарин, синкумар (аценокумарол*)
– производные индандиона – фенилин (фениндион*).
Механизм действия.
Антагонисты витамина К угнетают эпоксидредуктазу, что препятствует образованию хиноновой формы витамина К из эпоксидной. В результате нарушается гаммакарбоксилирование факторов свертывания крови 2, 7, 9, 10, что оставляет их в неактивной форме и препятствует образованию фибринных тромбов. Эффект проявляется только в организме, развивается не сразу, максимальное действие отмечается через 2 дня. Кумулируют. Применяются перорально. В период лечения исключают продукты богатые витамином К.
Используютдля длительной профилактики и лечения тромбозов и эмболий, тромбофлебитов, под контролем протромбинового индекса.
Побочные эффекты:геморрагии. При длительном использовании алопеции, токсические поражения печени и почек, ретромбозы, кумариновые некрозы в мягких тканях.
фибринолитические средства.
Прямого действия. Фибринолизин(плазмин).
Это протеолитический фермент. Расщепляет фибрин, активирует переход плазминогена в плазмин. Кроме того, образующиеся продукты деградации фибрина препятствуют полимеризации фибрина, образованию тромбопластина и агрегации тромбоцитов. Вызывает только наружный лизис тромба, так как разрушается антиплазмином крови.
Побочный эффект– геморрагии, аллергии. Может активировать свертывающую систему, поэтому чаще его используют с гепарином.
Вводят в/в капельно. Эффективен при свежих (5-7 дней) венозных и суточных артериальных тромбах (при инфаркте миокарда, инсультах).
непрямого действия – активаторы плазминогена
стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза) (из культуры В-гемолитического стрептококка) взаимодействует с профибринолизином и образовавшийся комплекс стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин в тромбе и в плазме крови. Эффективна при свежих тромбах (до 3-х суток), лучше лизирует венозные тромбы.
Пролонгированный препарат – стрептодеказа.
Побочные эффекты: геморрагии, аллергии, гипотензия. Вводят с интервалом не менее 6 месяцев.
Применяется при эмболии легочной артерии, тромбозе и эмболии поверхностных и глубоких вен, в остром периоде инфаркта миокарда (в первые 6 часов). Вводится в/в, в/а.
урокиназа (из культуры клеток почки человека) все как у стрептокиназы+ более высокая активность, более быстрый эффект, менее аллергенна.
Стрептокиназа и урокиназа могут вызвать системный фибринолиз и кровотечения.
рекомбинантный тканевой активатор плазминогена – алтеплаза (актилизе). Действует только на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, поэтому действие ограничивается тромбом.
Показания:острые артериальные и венозные тромбозы.