IZBRANNYE_VOPROSY_KLINICHESKOI_GENETIKI

показано, что α1-антитрипсин может инактивироваться вследствие окислительных реакций, протекающих в присутствие активных

Рис.1. Риск легочной патологии при различных аллельных вариантах и концентрациях α1-антитрипсина в сыворотке крови.

форм кислорода табачного дыма, и под воздействием миелопероксидазной системы нейтрофилов. Маркеры деградации эластина обнаруживаются в большей концентрации в моче курильщиков, чем не курящих. Все эти факты показывают, что курение является одним из главных факторов развития эмфиземы у курящих людей, которая манифестирует быстрее и в более тяжелой форме у α1-антитрипсин-дефицитных пациентов с фенотипом ZZ уже на 3-м десятке жизни.

Некоторые другие генетические факторы могут способствовать развитию эмфиземы или быть модификаторами клинического течения заболевания у пациентов с α1- антитрипсиновой недостаточностью. Такими факторами могут быть полиморфизмы α1-ан-тихимотрипсина, а2-макроглобулин, витамин-D-связывающий белок, антигены групп крови. Полиморфизмы синтазы оксида азота предрасполагают к тяжелому течению эмфиземы, тогда как другие частые аллели этого гена не оказывают существенного влияния на тяжесть процесса. Некоторые аллели гена муковисцидоза способствуют появлению диссеминированных бронхоэктазов. В литературе имеются описания случаев сочетания муковисцидоза и α1-антитрипсиновой недостаточности, причем одни аллели гена муковисцидоза предрасполагают к более доброкачественному процессу в легких, другие — к более злокачественному. Различные состояния, которые приводят к обструкции дыхательных путей, ускоряют развитие эмфиземы:

рецидивирующие воспалительные процессы в легких, скопление слизи вследствие различных

причин (прием препаратов йода и других лекарств). Использование в домашнем хозяйстве устройств, работающих на керосине, а также профессиональная деятельность в сельскохозяйственной отрасли способствуют

прогрессированию недостаточности легочной функции у некурящих людей с PiZZ.Среди больных асбестозом отмечается возрастание частоты аллеля PiS в 4 раза, что свидетельствует о предрасположенности пациентов с α1-антитрипсиновой недостаточностью к развитию этой профессиональной патологии. В табл.2 перечислены

наиболее значимые факторы риска, приводящие к развитию хронических неспецифических заболеваний легких.

Известно, что некоторые этиологические моменты рака легких и хронических неспецифических заболеваний легких совпадают. Недавно показано, что недостаточность α1-антитрипсина — причина ХНЗЛ — также способствует развитию злокачественных новообразований легких, особенно сквамозно-клеточной и бронхоальвеолярной карциномы.

Проявления недостаточности α1 -антитрипсина со стороны печени

Клинические проявления дефицита α1-антитрипсина со стороны печени многообразны. На сегодняшний день принято считать, что одной из главных причин поражения печени является агрегация плохорастворимого PiZ-белка в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Примерно до 85% синтезированного Z- белка неспособно покинуть гепатоцит. Такие скопления дефектного протеина, непроникающего через мембраны клетки, можно обнаружить в виде кислых включений, окрашивающихся по Шиффу. Скорость аккумуляции патологического продукта гена зависит от двух причин: скорости синтеза белка и температуры тела. Полимеризация Z-продукта очень быстро происходит при температуре тела 41º С. Этим можно попытаться объяснить тяжелое спорадическое поражение печени у гомозиготных новорожденных и младенцев, склонных к выраженному гипертермическому ответу даже при легких простудах. Таким пациентам показано экстренное снижение температуры тела даже при субнормальных значениях гипертермии.

Поражение печени могут быть обнаружены в младенческом возрасте или у взрослых. Из всех новорожденных и младенцев гомозиготных по PiZ-фенотипу явные клинические проявления гепатита и цирроза могут быть обнаружены у 10%. Факторами риска появления печеночной симптоматики в детстве являются затяжная гипербилирубинемия в первые недели жизни, мужской пол и инфицирование вирусом гепатита В. Фактором, снижающим риск, является кормление грудью. Примерно 10% пациентов с клиническими симптомами в младенчестве умирают к 8 годам. В странах с развитой трансплантационной хирургией α1-антитрипсиновая недостаточность наряду с атрезией желчевыводящих протоков является ведущим показанием к трансплантации печени у детей.

Большинство новорожденных (до 70%) PiZ-гомозигот имеют субклинические изменения со стороны печеночных биохимических проб. Прогноз в этой группе пациентов благоприятный, большинство из них к 18 годам имеют нормальные показатели функции печени и лишь у 10% из них сохраняются изменения. С возрастом резко возрастает риск развития цирроза печени: до 20 лет этот риск составляет 3%, у пожилых — 30-50%.

В последнее время показано, что пациенты с α1-антитрипсиновой недостаточностью склонны к инфицированию вирусом гепатита С. Предполагается, что эта инфекция может являться одной из причин частого развития поражений печени в данной группе больных. При исследовании групп больных с тяжелыми болезнями печени выявлено, что среди различных патологий отмечается особенно высокая гетерозиготность PiMZ в группах больных с вирусными гепатитами В и С, алкогольным циррозом печени, первичными гепатокарциномами, криптогенным циррозом печени и ряде других болезней.

Злокачественные образования печени являются одной из характерных черт α1- антитрипсиновой недостаточности. Некоторые первичные опухоли печени, такие как холангиокарцинома и гепатохолангиокарцинома, значительно чаще встречаются у дефицитных PiZ индивидов, чем в общей популяции. В этой группе пациентов рак печени часто возникает без предшествующего цирроза как предракового состояния.

Проявления α1-антитрипсиновой недостаточности со стороны сосудов

Некротизирующий панникулит является редким, однако достоверно установленным последствием недостаточности α1-антитрипсина, поддающимся заместительной терапии. Панникулит характеризуется воспалительными и некротическими очагами в коже. Частота встречаемости этой патологии среди пациентов с α1-антитрипсиновой недостаточностью достигает 1:1000 при фенотипах ZZ, MZ, SS, MS.

Найдены ассоциации с гранулематозом Вегенера, где частота PiZ-аллеля достигает 33% при популяционной частоте аллеля 4,7%. Эти пациенты имеют нормальную концентрацию α1-антитрипсина в плазме, и установление носительства возможно лишь при проведении изоэлектрического фокусирования белков плазмы или молекулярно-генетической диагностики. Этот феномен обусловлен выраженностью воспалительных процессов и чрезмерной стимуляцией синтеза α1- антитрипсина в печени.

Несколько других заболеваний реже проявляют ассоциацию с α1-антитрипсиновой недостаточностью. Объединяющим компонентом этих заболеваний является либо деструкция коллагена, либо затяжное воспаление. Например, имеются ассоциации с развитием фибромускулярной дисплазии артерий, аневризмами и расслоением сосудов головного мозга, эрозивным ревматоидным артритом, мембранозным и быстропрогрессирующим гломерулонефритом, cutis laxa, хроническим панкреатитом и колитом.

Смертность больных с α1- антитрипсиновой недостаточностью

Помимо всех перечисленных заболеваний, которые могут в значительной степени снижать качество жизни больных с α1-антитрипсиновой недостаточностью, у пациентов отмечается и снижение продолжительности жизни. Например, в ходе одного 14-летнего наблюдения 246 пациентов с PiZ-фенотипом - 37% умерло. Причинами большинства смертей стали недостаточность дыхания (62%) и осложнения хронических заболеваний печени (13%), т.е. печеночная недостаточность и пищеводное кровотечение. Вероятность доживания до 60 лет у среднего американца равна 85%; у больного с α1-антитрипсиновой недостаточностью — 16%. Среди 26 866 600 смертей в США за период с 1979 по 1991 г. α1- антитрипсиновая недостаточность указана как причина в 1930 случаях, хотя ожидаемая смертность в этой группе пациентов равна 5400-14 400. Это указывает на плохую диагностику состояния даже в развитых странах. С позиций продолжительности жизни курение также является мощнейшим фактором риска. Так, среди некурящих срок жизни больных с α1-антитрипсиновой недостаточностью практически приравнивается к сроку жизни здоровых людей. Курящие же пациенты умирают в среднем на 10-20 лет раньше, чем некурящие.

Лечение больных с α1- антитрипсиновой недостаточностью

Лечение α1-антитрипсиновой недостаточности состоит из множества компонентов и включает:

1.Первичную профилактику (прекращение курения, адекватное питание и физические упражнения);

2.Лечение сопутствующей патологии (бронхиальной астмы, профилактику и своевременное лечение инфекций дыхательных путей и легких, гепатитов);

3.Специфическую терапию.

Специфическое лечение основывается на заместительной аугментационной (от англ. "augmentation" — приращение, увеличение) терапии экзогенным α1-антитрипсином для воссоздания нормального баланса протеазных и антипротеазных компонентов в сыворотке крови и базальных отделах легких.

Поскольку в современной литературе нет описания случаев развития преждевременной эмфиземы при уровне α1-антитрипсина 0,8 г/л (11 ммоль/л) и выше, то именно концентрация ниже этого порога была выбрана как показание для заместительной терапии. Наиболее широко распространен препарат "проластин" (фирма "Bayer"), получаемый из сыворотки крови и представляющий концентрат α1- антитрипсина. В настоящее время около 2200 человек получают проластин в США, он разрешен к применению в Канаде, Германии, Испании, где его получают еще около 2000 больных . Проластин назначается в дозе 60 мг на 1 кг массы тела 1 раз в 7 дней внутривенно. Побочные эффекты заместительной терапии относительно редки. Небольшое число пациентов могут предъявлять жалобы на головную боль, миалгию, артралгию, боль в нижней части спины. У пациентов с выраженной недостаточностью дыхания возможно ухудшение состояния на фоне лечения в связи с перегрузкой белком. Проластин практически не вызывает аллергических и анафилактических реакций. В настоящее время идет разработка препаратов, которые можно было бы применять ингаляционно.

Предложены следующие критерии для рассмотрения возможности экзогенной аугментационной терапии:

•возраст 18 лет и более, если только эмфизема не развилась в более раннем возрасте;

• наличие фенотипа высокого риска (ZZ, ZNull,NullNull);

•нарушения легочной функции, свойственные эмфиземе;

•уверенность врача в выполнении пациентом условий проведения терапии;

•пациент не является активным курильщиком;

•пациент согласен регулярно тестироваться на ВИЧ-инфекцию и привиться против гепатита В.

Внекоторых случаях возможно применение так называемой эндогенной аугментации. При этом подходе пациенты принимают лекарства, которые стимулируют синтез и

секрецию α1-антитрипсина из гепатоцитов. К таким препаратам относятся даназол, тамоксифен и эстрогенпрогестиновые препараты. Пациенты с "мягкими" фенотипами, например SZ, могут получать подобную терапию. Препарат "дапсон" также является лекарством из этой же группы и применяется для лечения панникулита.

Используются также и хирургические методы лечения. Примерно 12% всех трансплантаций легких выполняются по поводу эмфиземы, обусловленной α1- антитрипсиновой недостаточностью. 5-летняя выживаемость после трансплантации составляет 45%. Редукция объема легочной ткани представляет собой иссечение наиболее пораженных эмфиземой участков легочной ткани, определенных при помощи визуализирующих методик. Смертность после этой операции невелика и составляет около 5%. Положительные эффекты операции сохраняются в течение 1 года.

Скрининг на α1-антитрипсиновую недостаточность

Врачи с сомнением относятся к идее тестирования на "редкие" болезни, такие как α1- антитрипсиновая недостаточность, поскольку количество выявляемых пациентов относительно невелико. Максимальное количество положительных результатов при проведении теста возможно при исследовании сибсов и других родственников пораженных людей, однако составить такую выборку достаточно трудно. В России очень небольшое число пациентов имеет диагноз α1-антитрипсиновой недостаточности,

чаще всего он основан только на данных исследования концентрации α1-антитрипсина в сыворотке крови и не имеет генетической верификации.

В последние годы во многих странах появился повышенный интерес к проблеме генодиагностики больных и носителей α1-антитрипсиновой недостаточности с целью выявления среди них курящих пациентов и профилактики курения в этой группе. Становятся актуальными вопросы пренатальной диагностики α1-антитрипсиновой недостаточности в семьях - носителях дефицитных аллелей гена Pi.

Скринирование на α1-антитрипсиновую недостаточность может эмпирически быть разделено на 3 типа:

1)популяционное скринирование взрослых;

2)скринирование групп людей более чем со средними шансами иметь патологические аллели гена α1-антитрипсина (например, страдающие от эмфиземы);

3)скрининг новорожденных.

Популяционные скрининги взрослых предпринимались среди доноров крови в США в конце 80-х годов XX века. Такие скрининги выявили большое количество недиагностированных пациентов. С 1991 г. в Центре α1-антитрипсиновой недостаточности в Солт Лэйк Сити (США) организована скрининговая программа для пациентов с хроническими бронхитами, эмфиземой и бронхиальной астмой и людей, в семьях которых были случаи α1-антитрипсиновой недостаточности. В течение 5 лет центр проанализировал 16 748 образцов крови пациентов. Было выявлено 515 пациентов с концентрацией α1-антитрипсина ниже 11 ммоль/л. При помощи изоэлектрического фокусирования один из них был фенотипирован как PiSZгетерозигота, остальные как Pi*Z (т.е. имели генотип ZZ или ZNull). Таким образом, 3,1% прошедших тестирование оказались больными α1-антитрипсиновой недостаточностью. Основываясь на предварительных популяционных пилотных скринингах новорожденных и взрослых показано, что за указанные годы своей работы центр и предшествующие диагностические программы выявили примерно 15% всех больных в США Неонатальные скрининги проводятся спорадически в разных странах. Самые большие

программы скринирования были осуществлены в 70-е годы в Швеции и Орегоне (США) (200 000 и 107 038 новорожденных соответственно). Такие программы наиболее достоверно показывают отягощенность α1-антитрипсиновой недостаточностью в изучаемых популяциях. Эти скрининги позволили осуществлять длительное наблюдение и изучение течения заболевания у детей и взрослых. В наши дни пилотные исследования новорожденных периодически проводятся в США, Чехословакии, Бельгии и других странах. ВОЗ рекомендует именно подобный тип скринирования в развивающихся странах с европеоидным населением для определения концентрации дефицитных аллелей и "груза" заболевания. Однако, несмотря на очевидное преимущество неонатальных скринингов, которые помогают сфокусировать пациентов на здоровый образ жизни и снижение заболеваемости ХНЗЛ и смертности от болезней легких, подобные формы исследований не получили широкого распространения.

Во Франции скринирование на α1-антитрипсиновую недостаточность проводится наряду со скринированием на фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, адреногиперплазию и недостаточность биотинидазы. Считается, что именно выявление этих болезней, их раннее лечение или профилактика экономически выгоднее, чем содержание больных или их лечение при выставлении диагноза в позднем возрасте.

Опыт скринирования 18-летних в Европе показывает, что этот возраст является слишком поздним для выявления α1-антитрипсиновой недостаточности, так как значительная часть больных уже начинают курить к этому возрасту и у них проявляются симптомы поражения легких.

Национальные регистры и ассоциации больных α1-антитрипсиновой недостаточностью функционируют в США (с 1986 г.), Великобритании (с 90-х годов),

Испании (с 1993 г.), Канаде (с 1999 г.) и некоторых других странах. Целью подобных государственных и общественных организаций является помощь в идентификации больных и улучшение качества их жизни через поддержку, образование, защиту интересов и стимулирование исследовательской деятельности. Такие организации финансируются пожертвованием частных и государственных фондов.

В процессе скрининга на α1-антитрипсиновую недостаточность в Швеции диагностика состояния у некоторых новорожденных имела негативный психологический эффект в некоторых семьях. Психологи из Швеции и ВОЗ дают следующие рекомендации, для избежания этих негативных эффектов:

•родители должны быть предупреждены заранее, что кровь ребенка, помимо

исследования на фенилкетонурию, будет протестирована на α1-антитрипсиновую недостаточность,

•родители должны быть информированы о результатах анализов в ранние сроки,

•должна быть специально подготовлена первая консультация для родителей,

•встречу лучше всего проводить одновременно собоими родителями,

•печатные материалы должны быть подготовлены ипредложены на консультации,

•должны быть назначены повторные консультации,

•один и тот же врач должен встречаться с родителями при каждом их посещении. Тестирование на основные патологические варианты гена α1-антитрипсина возможно

нуклеотидной замены в прямой праймер. Используя эти методы, чувствительность которых составляет 99-100%, результаты могут быть получены в течение 2-3 дней.

ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1.ОСНОВНАЯ МАССА А-1-АНТИТРИПСИНА СИНТЕЗИРУЕТСЯ

1)В легких

2)В печени

3)В почках

4)В кишечнике

5)В миокарде

2.ГЛАВНОЙ ФУНКЦИЕЙ А-1-АНТИТРИПСИНА ЯВЛЯЕТСЯ ИНАКТИВАЦИЯ

1)Глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

2)Трипсина

3)Химотрипсина

4)Эластазы нейтрофилов

5)Церулоплазмина

3.ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ТЕЧЕНИИ А-1- АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НАБЛЮДАЮТСЯ СО СТОРОНЫ

1)Легких

2)Печени

3)Почек

4)Сосудов

5)Миокарда

4.ДЛЯ ТЕЧЕНИЯ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ХАРАКТЕРНО РАЗВИТИЕ

1)Первичной эмфиземы легких

2)Вторичной эмфиземы легких

3)Пневмосклероза

4)Антракоза

5)Рестриктивных изменений

5.ОСНОВНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ СО СТОРОНЫ ПЕЧЕНИ ПРИ ТЕЧЕНИИ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЯВЛЯЮТСЯ

1)Гепатит

2)Цирроз

3)Холангит

4)Злокачественные новообразования печени

5)Гемангиомы и кисты печени

6.ПРОЯВЛЕНИЯМИ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ СО СТОРОНЫ СОСУДОВ МОГУТ БЫТЬ

1)Некротизирующий панникулит

2)Гломерулонефрит

3)Гранулематоз Вегенера

4)Ранний атеросклероз

5)Болезнь Такаясу

7.ДИАГНОСТИКА А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРЕДПОЛАГАЕТ ИССЛЕДОВАНИЕ

1)Уровня α-1-антитрипсина

2)Активности α-1-антитрипсина

3)Функции внешнего дыхания

4)Мокроты

5)Содержания Na и Cl в потовой жидкости

8.СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ А-1-АНТИТРИПСИНОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРЕДПОЛПГАЕТ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА

1)Проластин

2)Даназол

3)Тамоксифен

4)Амбробене

5)АЦЦ

10) 2

Онкогенетика

Рекомендуемая литература

Оглавление

1.Список используемых сокращений………………………………………….….…5

2.Введение.…………………………………………………………………………...….7

3.Общие положения………………………………………………………………....…8

4.Разделы

Глава 1. Дисплазия соединительной ткани…….….…………….

1.1Теории атерогенеза ………………………………………………………………..…8

1.2Факторы риска развития атеросклероза …………………………………………...10

1.3Гиперлипопротеидемии как основной фактор риска развития атеросклероза .....20

-первичные гиперлипопротеидемии.……………………………………………....21

-вторичные гиперлипопротеидемии……………………………………………….26

1.4Анатомия и физиология артериальной стенки………………………………….....32

1.5Патанатомия и морфогенез атеросклероза…………………………………………35

Глава 2. Липиды и липопротеиды плазмы крови

2.1Липиды крови………………………………………………..…………………….....38

2.2Липопротеиды крови………………………………………………..…………….…41

2.3Метаболические взаимоотношения между липопротеидами ………………....…45

Глава 3. Клинические проявления атеросклероза………………………………....47

3.1Атеросклероз церебральных артерий ………………………………………….…..48

3.2Атеросклероз аорты………………………………………………………………….49

3.3Атеросклероз коронарных артерий……………………………………………..…..54

3.4Атеросклероз мезентеральных артерий………………………………………….…55

3.5Атеросклероз почечных артерий…………………………………………………....55

3.6Атеросклероз периферических артерий…………………………………………….56

3.7Атеросклероз легочных артерий………………………………………………….....58

Глава 4. Профилактика и лечение атеросклероза

4.1Немедикаментозные меры профилактики и лечения атеросклероза…………...…59

4.2Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена……………………..…62

-статины ………………………………………………..………………………….…63

-фибраты………………………………………………..………………………….…66 -никотиновая кислота………………………………………………..………………67

-секвестранты желчных кислот………………………………………………..……68

-омега - 3 полиненасыщенные жирные кислоты………………………………..…69

-ингибиторы абсорбции холестерина…………………………………………..…..70 - экстракорпоральные методы лечения…………………………………………………70

4.3Тактика гиполипидемической терапии…………….…………………………….…73 4.4Особенности коррекции нарушений липидного обмена в отдельных

группах……………………………………………………………………………..76 5. Заключение……………………………………………………………………………79

6.Ситуационные задачи…………………………………………………………..……88

7.Тестовый контроль……………………………………………………………...……90

8.Рецепты……………………………………………………………………………...…93

9.Список рекомендуемой литературы……………………………………………..…95