IZBRANNYE_VOPROSY_KLINICHESKOI_GENETIKI

Наследственные формы рака имеют специфический раковый фенотип со следующими признаками:

-болезнь развивается в молодом возрасте, хотя возраст заболевших может варьировать;

-специфическое сочетанное поражение органов (например, рак кишечника и эндометрия, рак молочной железы и яичников);

-продромальные физические стигмы и/или биомаркеры генетической предрасположенности (например, упомянутые выше множественные атипические родинки);

-характерные патологические признаки (например, медуллярная карцинома щитовидной железы при полиэндокринной неоплазии);

-менделевские законы наследования заболевания.

Однако надо иметь в виду, что не все эти признаки встречаются одновременно, возможны большие вариации в их проявлении даже среди членов одной семьи. Тем не менее, без учета этих кардинальных признаков невозможна эффективная диагностика наследственного рака.

Возраст больных при наследственных формах рака

Формы рака, которые считаются генетическими, наиболее часто встречаются у пациентов моложе 40 лет. Возраст заболевшего человека особенно важен, если речь идет о раке молочной железы, толстого кишечника, яичников. Было установлено, что у 50% больных раком, имеющим одну из вышеперечисленных локализаций и развившимся в возрасте до 40 лет, заболевание является наследственным.

Семейный и наследственный рак

Термин "семейный рак" означает высокую частоту встречаемости отдельных форм рака среди членов одной семьи. Это понятие возникло в 50-х г. XX века, когда проводились исследования семейных случаев рака молочной железы, желудка и кишечника. Было показано, что у родственника больного раком 1-ой линии родства риск развития опухоли той же локализации повышается в 2-3 раза по сравнению с контролем.

В основе семейных случаев рака лежат герминогенные мутации. В целом, они составляют до 15% случаев всех злокачественных новообразований. Семейный рак наследуется по законам Менделя. Возможны как доминантный, так и рецессивный типы наследования. Как правило, передается склонность к развитию определенного вида опухоли, однако это может быть и предрасположенность к появлению новообразований любой локализации.

Наследственную природу может иметь рак молочной железы, сочетанный рак молочной железы и яичников, рак щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта и др.

Рак молочной железы является самым распространенным видом онкологических заболеваний среди женщин. Каждая восьмая женщина в мире заболевает раком молочной железы в течение жизни (РМЖ). По данным разных авторов от 5 до 15% всех случаев РМЖ являются результатом наследственной предрасположенности, в которую вовлечены многие сильно пенетрантные (часто встречающиеся в популяции) гены, передающиеся преимущественно по аутосомно-доминантному типу.

Исследование ДНК в семьях с РМЖ подтвердило генетическую обусловленность его у части этих семей. В настоящее время во всех странах, в том числе и в России, осуществляется идентификация мутаций в BRCA-генах (breast cancer associated gene), предрасполагающих к развитию рака молочной железы и раку яичника. Данные гены являются генами-супрессорами опухолевого роста. Мутации этих генов приводят к возникновению семейных форм РМЖ и рака яичника. В настоящее время известно, что около 80% всех наследственно-обусловленных РМЖ вызваны мутантными формами генов BRCA1 и BRCA2. Первый мутантный ген для рака груди (BRCA1) расположен в хромосоме 17, второй ген (BRCA2) – в хромосоме 13. У всех родственников в семье, имеющих один и тот же патологический вариант гена, риск развития рака молочной

железы повышается в 3-7 раз. Этот риск в течение жизни по некоторым данным может приближаться к 85% (см. Табл. 1). Еще более важно, что риск развития заболевания в молодом возрасте у носителей мутаций приблизительно в 10 раз превышает общий риск в популяции. Часто в одной семье обнаруживаются случаи и рака молочной железы, и рака яичника.

Таблица 1. Встречаемость рака молочной железы и рака яичников Встречаемость

Не стоит думать, что все случаи рака обусловлены наследуемыми мутациями, а склонность к заболеванию всегда передается по наследству. Это может определить только врач. Желательно, чтобы решение о целесообразности генетического обследования принималось онкологом после тщательного изучения родословной. Наследственная природа рака молочной железы наиболее вероятна, если в семье:

-было не менее 3-х случаев заболевания раком молочной железы или раком яичника;

-были случаи одновременного наличия РМЖ и рака яичников;

-были случаи двустороннего (билатерального) рака молочной железы;

-один и более кровных родственников имели два первичных рака различных локализаций;

-были случаи рака молочной железы в возрасте до 42 лет.

Мужчины-носители мутантных форм генов BRCA1 или BRCA2 имеют повышенный риск развития РМЖ или простаты.

Имеются сообщения о наследственных формах рака щитовидной железы, к которым относят от 20 до 30% случаев медуллярного рака данного органа. Медуллярный рак развивается из парафолликулярных, или С-клеток. В редких случаях встречаются наследственные формы папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы, которые в основном обусловлены спорадическими или радиационно-индуцированными мутациями.

Наследственный рак щитовидной железы передается по аутосомно-доминантному типу. Его возникновение связывают с наследованием мутации в RET-протоонкогене, расположенном в 10 хромосоме. Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Семейные формы рака обычно развиваются в структуре

множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2 типа, среди которого выделяют:

2А тип: включает медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и гиперплазию или аденому паращитовидных желез с развитием гиперпаратиреоза; 2В тип: сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, ганглионейроматоза, марфаноидных изменений и патологии скелета.

Диагноз должен быть подтвержден генетическим анализом RET-протоонкогена. Тотальная тиреоидэктомия при МЭН-2В рекомендуется уже на первом году жизни ребенка или сразу же на момент установления диагноза.

Рак толстой кишки в большинстве случаев (80%) возникает спорадически у тех людей, чьи родственники никогда раком не болели. При тщательном сборе анамнеза удается обнаружить семейные случаи данного заболевания у 20% больных, что указывает на его наследственную природу. В 5% случаев рак толстой кишки возникает на фоне наследственных синдромов – группы заболеваний, при которых у больных членов семьи имеются наследственные генетические дефекты, вызывающие развитие рака и передающиеся от одного или обоих родителей к детям.

Образование полипов толстой кишки, а позднее – и рака, происходит при повреждении хромосом с развитием генетических дефектов. При спорадических случаях заболевания (возникают при отсутствии семейной отягощенности) повреждения хромосом являются приобретенными, поэтому обнаруживаются лишь в полипах и раковой опухоли. Остальные клетки организма являются генетически здоровыми. При наследственных синдромах рака толстой кишки хромосомные дефекты отмечаются уже при рождении и возникают в каждой клетке организма. У таких пациентов имеется высокий риск образования множественных кишечных полипов, причем уже в молодом возрасте. Кроме этого, повышается риск развития рака толстой кишки в раннем возрасте, а также вероятность формирования опухолей в других органах.

Более 95% всех колоректальных раков являются карциномами, и около 95% из них - аденокарциномы. Хорошо известно, что предраковым заболеванием в этом случае часто служат аденоматозные полипы, которые по сути являются дорокачественными опухолями, но со временем могут подвергаться малигнизации.

Наследственные формы колоректального рака толстой кишки наиболее часто возникают на фоне семейного аденоматоза толстой кишки (семейный аденоматозный полипоз). Молекулярно-генетические исследования выявили изменения в длинном плече 5-й хромосомы, затрагивающие ген APC (ген аденоматозного полипоза толстой кишки). Полагают, что это приводит к утрате генов-супрессоров опухолевого роста, в норме подавляющих рост опухоли. Данное заболевание характеризуется развитием множественных аденом в толстой кишке и в 95% случаев сопровождается развитием рака, причем в 60% случаев возникает первично-множественный рак толстой кишки. У таких пациентов также повышен риск развития раковых опухолей щитовидной железы, желудка и ампулы 12-перстной кишки.

Сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями мягких тканей, костей и раком фатерова соска составляют синдром Гарднера, с опухолями головного мозга – синдром Тюрко. При этих синдромах полипы толстой кишки редко обнаруживают до начала полового созревания, но к 25 годам они, как правило, есть уже у большинства больных. Таким пациентам показано полное удаление толстой кишки. Без хирургического лечения почти у всех таких больных к 40 годам развивается рак толстой кишки.

Другим наследуемым вариантом заболевания является синдром Линча – наследственный неполипозный колоректальный рак. Синдром Линча обусловлен мутациями гена MSH2 на 2-й хромосоме и гена MLH1 на 3-й хромосоме, которые в норме восстанавливают структуру ДНК. Возникшие мутации ведут к ошибкам в репликации ДНК, нарушению репарации белковых структур и нестабильности генома.

Характерными признаками синдрома Линча являются:

-рак толстой кишки у трех и более родственников, один из которых – родственник первого порядка для двух других (например, мать и дети);

-наличие в семье одного и более случаев рака толстой кишки в возрасте до 50 лет;

-наличие рака толстой кишки у представителей как минимум двух поколений.

У половины больных рак толстой кишки (обычно ее правых отделов) выявляют в возрасте 30-40 лет, что на 20 лет раньше, чем среди населения в целом. В таких семьях часто развиваются и другие первично-множественные злокачественные опухоли (рак желудка, мочеточников, желчных путей); отмечается предрасположенность женщин к развитию рака яичников и рака тела матки. По достижении 20 лет всем членам семьи рекомендуют каждые два года проходить обследование (колоноскопию, а женщинам также УЗИ малого таза и биопсию эндометрия). Несмотря на наследственный характер заболевания, больные раком толстой кишки, возникшим на фоне синдрома Линча, имеют лучший прогноз, чем при спорадическом раке, и умирают на треть меньше.

Рак легкого сам по себе не является наследственным заболеванием, однако при изучении опухолевых клеток в них удается обнаружить приобретенные генетические нарушения, отражающие спонтанный мутационный процесс. Установлено, что в злокачественных клетках может накапливаться более 10 таких нарушений, провоцирующих активацию онкогенов и инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста. Тип и локализация мутаций часто ассоциированы с определенным гистологическим видом опухоли, которая в последующем развивается в легком. Например, точечные мутации в кодирующих областях онкогенов RAS характерны для аденокарциномы легкого, онкогенов семейства MYC – для немелкоклеточного рака легкого, мутации всех онкогенов семейства MYC , MYCN и MYCL1 – для мелкоклеточного раке легкого. Инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, большая часть из которых локализована на длинном плече 3-й хромосомы, отмечается практически во всех случаях рака легкого.

Таким образом, нарушения на молекулярно-генетическом уровне предшествуют гистологическим изменениям, поэтому могут быть использованы в диагностических целях.

Предполагается, что появление этих мутаций является следствием действия канцерогенных факторов, таких как вдыхание табачного дыма, а также излучение, заболевания респираторной системы и др. Однако у многих курильщиков, в том числе и "злостных", рак легкого все-таки не развивается. В тоже время в ряде случаев прослеживаются признаки наследственной предрасположенности к этому заболеванию:

-наследование мутаций некоторых антионкогенов (гена RB1 у больных ретинобластомой, и гена ТР53 у больных синдромом Ли-Фраумени);

-двукратное и даже трехкратное повышение риска рака легкого и других злокачественных опухолей у родственников первой степени родства, в том числе некурящих;

-частое сочетание рака легкого и хронической обструктивной болезни легких;

-связь между заболеваемостью раком легкого и ломкостью хромосом (повышенной чувствительностью к мутагенам).

Исследование, целью которого было сравнение факторов риска больных раком легкого с факторами риска больных с другими локализациями рака (связанного с курением), не выявило влияния наличия рака легкого у родственников на развитие рака легкого у пробанда, хотя в некоторых случаях было связано с развитием рака вообще.

ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ

1.К ЧЕМУ ПРИВОДЯТ МУТАЦИИ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

1)замедлению опухолевого процесса

2)прогрессии опухолевого процесса

3)обратному развитию опухолевого процесса

4)не влияют на развитие новообразований

2.БИОМАРКЕРАМИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАЗВИТИЮ РАКА ЯВЛЯЮТСЯ

1)множественные атипичные родинки

2)аневризма аорты

3)удвоение почки

4)ложные хорды в полости левого желудочка

3.ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИИЕ НАЗНАЧАЕТСЯ В СЛУЧАЕ РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1)в пожилом возрасте

2)при отсутствии другой патологии данного органа

3)на фоне хронических воспалительных заболеваний

4)на фоне врожденных дефектов

4.ПРОТООНКОГЕНЫ ОТВЕТСТВЕННЫ ЗА

1)процессы метаболизма в клетках

2)подавление опухолевого роста

3)пролиферацию и дифференцировку клеток

4)работу иммунных клеток

5.СРЕДИ ВСЕХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО НАСЛЕДСТВЕННУЮ ПРИРОДУ ИМЕЕТ

1)фолликулярный

2)медуллярный

3)папиллярный

4)анапластический

6.У РОДСТВЕННИКОВ БОЛЬНОГО РАКОМ ЛЕГКОГО С НАЧЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ ИМЕЕТСЯ ПОВЫШЕННЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ

1)злокачественных опухолей любых локализаций

2)семейного аденоматозного полипоза

3)папиллярного рака щитовидной железы

4)множественной эндокринной неоплазии

7.НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ОБУСЛОВЛЕНЫ МУТАЦИЕЙ В

1)RET-протоонкогене

2)BRCA-генах

3)онкогенах RAS

4)гене APC

8.НАИБОЛЕЕ ЧАСТО НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ ОБУСЛОВЛЕНЫ НАЛИЧИЕМ

1)неспецифического язвенного колита

2)болезни Крона

3)Lynch-синдрома

4)семейного аденоматоза толстой кишки

9.НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРИРОДА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАИБОЛЕЕ ВЕРОЯТНА ПРИ ЕГО СОЧЕТАНИИ С

1)раком шейки матки

2)раком эндометрия

3)раком яичников

4)раком щитовидной железы

10.НАИБОЛЕЕ БЛАГОПРИЯТНЫЙ ПРОГНОЗ НАБЛЮДАЕТСЯ У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ НА ФОНЕ

1)синдрома Гарднера

2)синдрома Линча

3)синдрома Тюрко

4)семейного аденоматоза толстой кишки

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

1.Пациентка К. 25 лет поступила с жалобами на общую слабость, выраженные головные боли, чувство дрожи и учащенного сердцебиения, тошноту, сухость во рту в течение двух часов. Из анамнеза известно, что указанные симптомы периодически возникали в течение года приступообразно, купировались самостоятельно. Со временем отмечает учащение и утяжеление симптоматики. Также около года отмечает повышенную утомляемость, похудание, периодически боли в стопах. 6 месяцев назад перенесла перелом лучевой кости (упала ночью с постели). Мать и бабушка пациентки страдали раком щитовидной железы. Пациентка пониженного питания, при осмотре тревожна. Отмечается бледность, повышенная влажность кожного покрова. При пальпации на передней поверхности шеи определяется плотное безболезненное образование диаметром около 1 см. Регионарные лимфоузлы не пальпируются. Температура тела 37,2°С. В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, ритмичные, акцент 2 тона над аортой. АД 180 и 100 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Стул 2-3 раза в сутки.

1) Наличие каких заболеваний можно предположить у пациентки?

2) Какие методы обследования стоит применить для точной постановки диагноза?

3) Имеет ли данная патология наследственный характер? Если да, какой наследственный синдром наиболее вероятен?

4) Каков тип наследования данной патологии?

5) Мутация в каком из генов может вызвать данное заболевание? 6) Какова вероятность передачи данного заболевания потомству?

2.Пациент Е. 19 лет обратился к врачу-генетику для проведения генетического консультирования. Дед пробанда по отцовской линии умер в возрасте 55 лет от желудочного кровотечения, страдал запорами. Отец пробанда 45 лет, в 41 год был прооперирован по поводу рака слепой кишки. Мать пробанда 43 лет, здорова. У тети пробанда (50 лет) по отцовской линии в 38 лет был диагностирован рак яичников.

1) Какая наследственная патология наиболее вероятна в данной семье? Обоснуйте ваш ответ.

2) Какова вероятность наличия генетического дефекта у пробанда?

3) Предрасположенность к развитию каких злокачественных новообразований может быть у пробанда?

4) Какие профилактические методы обследования стоит рекомендовать пациенту для ранней диагностики заболевания?

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ α1- АНТИТРИПСИНА

Определение

Недостаточность α1-антитрипсина — распространенное наследственное заболевание, обусловленное сниженной концентрацией α1-антитрипсина в сыворотке крови вследствие различных мутаций в гене Pi, проявляющееся чаще всего в виде хронических неспецифических заболеваний легких с развитием эмфиземы, а также поражением печени и сосудов.

α1-антитрипсин

α1-антитрипсин представляет собой гликопротеин, синтезирующийся главным образом в печени и в меньших количествах в мононуклеарных фагоцитах, нейтрофилах,

клетках кишечного эпителия, паренхимы почек. Главной его функцией является инактивация разнообразных протеаз, высвобождающихся из лейкоцитов при реакциях неспецифической защиты организма. Название "антитрипсин" — не совсем точно: хотя α1-антитрипсин и оказывает слабое ингибирующее действие на трипсин, основным его субстратом является эластаза нейтрофилов. Доказательством этого является быстрая потеря эластических свойств легочной ткани и развитие эмфиземы при недостаточности α1-антитрипсина. Он также относится к маркерам острофазового воспаления и его уровень в плазме крови может возрастать в 3 раза.

α1-антитрипсин относится к семейству сериновых протеаз — серпинам (serpin — serin protease inhibitors). Серпины отличаются сложной структурой и свойствами, обусловливающими быстрое изменение конформации молекулы и формирование захлопывающейся "ловушки" при встрече с эластазой или другой протеазой. Серпины являются главными антипротеазами человеческой плазмы. Яркими представителями семейства, помимо α1-антитрипсина, являются антитромбин, контролирующий свертывание крови, С1-ингибитор, регулирующий реакции каскада системы комплемента, различные ингибиторы плазминогена, активация которых ингибирует процесс фибринолиза. Патологические состояния, связанные с α1-антитрипсином и его дефицитом, наследуются рецессивно, в ряде случаев — кодоминантно.

Ген Pi и его аллели

Ген α1-антитрипсина - Pi картирован на длинном плече хромосомы 14. Известна его полная нуклеотидная последовательность. Многочисленные аллели гена можно подразделить на нормальные, дефицитные, нулевые и аллели с измененными свойствами. Ген имеет 5 экзонов. Участки экзона I содержат фрагменты, ответственные за транскрипцию в макрофагах и гепатоцитах. Экзон V - это месторасположение наиболее частой мутации, связанной с α1-ан-титрипсиновой недостаточностью (Z-вариант). Вследствие трансляции мРНК α1-антитрипсина образуется 418-аминокислотный белок, включающий сигнальный пептид. Внутри эндоплазматического ретикулума сигнальный пептид отсекается от белковой молекулы, начинается гликозилирование олигосахаридами. В это же время белок начинает принимать свойственную пространственную структуру в присутствии шаперонов. Затем молекула подвергается процессингу в комплексе Гольджи и полученный гликопротеин секретируется в кровь. Весь процесс от трансляции до секреции занимает менее 90 мин.

Номенклатура аллелей гена Pi основана на электрофоретической подвижности продуктов этих аллелей. Варианты α1-антитрипсина, двигающиеся наиболее быстро к аноду, названы первыми буквами латинского алфавита. Нормальные аллели обычно продвигаются к середине геля и попадают в М-область, поэтому называются чаще всего М- аллелями. Насчитывается более 75 вариантов гена, продукты которого обладают нормальной функцией и представлены в сыворотке крови в нормальных концентрациях. Дефицитными называют аллели, наличие которых обусловливает снижение концентрации α1-антитрипсина в сыворотке крови. Наиболее частый дефицитный вариант - Z-аллель - двигается медленно и расположен очень близко к катоду, в Z- области. Многие из дефицитных аллелей в гомозиготном или в гетерозиготном с Z- аллелем состоянии приводят к развитию хронических неспецифических заболеваний легких. Часть дефицитных аллелей вследствие полимеризации в гепатоцитах вызывают повреждение паренхимы печени.

Наиболее частым аллелем гена Pi, обусловливающим дефицит α1-антитрипсина в крови, является PiZ. Он встречается в гомозиготном состоянии у 95% пациентов с недостаточностью α1-антитрипсина. Как правило, Z-аллель встречается только у европеоидов и исключительно редко среди негров и монголоидов. Замена глутаминовой

кислоты на лизин, обусловившая наличие PiZ-аллеля, произошла около 6000 лет назад на севере Европы. В связи со значительной корреляцией PiZZ- и других Pi?Z- фенотипов с эмфиземой, заболеваниями печени и сосудов, ведется интенсивное изучение этого аллеля и его продукта.

PiS-аллель более распространен в европеоидных популяциях. С частотой до 10% он встречается в Южной Европе и 5% — в Северной. Большая часть продукта этого аллеля полностью деградирует в гепатоцитах, но не накапливается в них, что объясняет среднепопуляционные показатели заболеваемости печени у гомо- и гетерозигот по S- аллелю. Остаточное, недеградировавшее количество α1-антитрипсина, которое покидает гепатоциты, обладает достаточным антипротеазным эффектом, чтобы защитить от эмфиземы даже гомозигот. Однако гомозиготы-курильщики могут все же иметь несколько повышенный риск заболеваний легких. Ощутимое патологическое действие аллель оказывает лишь в гетерозиготном состоянии с PiZили null-аллелями.

В среднем каждый десятый житель Европы является гетерозиготным по PiZили PiSаллелю. Предполагается, что одним из преимуществ распространенных дефицитных аллелей гена Pi является повышенная частота многоплодных беременностей и высокая фертильная способность матерей — гетерозиготных носительниц.

Нулевыми называются аллели, продукты которых невозможно определить в сыворотке крови. Общая концентрация α1-антитрипсина при этом значительно снижена у гетерозигот или равна нулю в гомозиготном состоянии. Причинами такой неполноценности гена могут быть однонуклеотидные мутации, формирующие преждевременный стоп-кодон, инсерции и делеции одного или нескольких нуклеотидов (вплоть до целых экзонов или всей кодирующей области гена), сдвигающие рамку считывания. При этом не наблюдается накопления патологических продуктов аллелей в гепатоцитах и, как правило, риск заболеваний печени не повышается.

Кроме того, существует группа аллелей с измененными свойствами. Например Pi (Pittsburg) относится к группе аллелей с особыми свойствами, появление которого обусловлено заменой в 358 позиции экзона V метионина на аргинин. Указанная мутация в гене Pi изменяет его функцию таким образом, что продукт гена приобретает свойства антитромбина (другого представителя серпинов), что ведет к манифестации геморрагических нарушений. α1-антитрипсин и антитромбин III имеют похожую структуру, что объясняется родственным происхождением белков около 500 млн лет назад. Оба являются ингибиторами протеолитических энзимов, но имеют свои особенности. В то время как концентрация α1-антитрипсина изменяется под воздействием экзогенных факторов, таких как инфекция, травма, концентрация антитромбина остается постоянной. В ответ на травму происходит усиленный синтез продукта Pi (Pittsburg), обладающего антитромбиновыми свойствами. У таких пациентов утяжеляются проявления геморрагического шока, повышается риск смерти при нетяжелом травматизме. Pi (Pittsburg) сохраняет свои антиэластазные свойства и поэтому у пациентов нет повышенного риска развития эмфиземы.

Эпидемиология α1-антитрипсиновой недостаточности

Предположительно 60000-100000 американцев имеют α1-антитрипсиновую недостаточность. Основываясь на данных National Health Interview исследований, установлено, что из 14 млн американцев с хроническими неспецифическими обструктивными заболеваниями легких 2 млн имеют эмфизему. При обследовании 965 пациентов с эмфиземой показано, что тяжелая α1-антитрипсиновая недостаточность обнаруживается у 2-3%. Сопоставив эти цифры, можно прогнозировать, что примерно 63 000 американцев страдают эмфиземой, обусловленной α1-антитрипсиновой недостаточностью. Многие исследования показывают, что в настоящее время

диагностировано лишь небольшое число больных с α1-антитрипсиновой недостаточностью (4-4,5%). В основном в группу диагностированных пациентов попадают больные с яркими клиническими проявлениями болезни. В среднем с момента появления симптоматики со стороны легких до установления диагноза проходит 7 лет. Остается непонятным, почему в клинической практике это состояние до сих пор определяется как "редкое" и не требующее особого внимания врачей. Так как это заболевание обусловлено генетически и риску подвержены родственники больного, а также ввиду возможности заместительной терапии больных, профилактики пагубных эффектов курения и вдыхания других поллютантов, следует проводить массовое скринирование на генотипы Pi и оказывать услуги медицинского и генетического консультирования в группе пациентов с полным (гомозиготы) или частичным (гетерозиготы) дефицитом α1-антитрипсина. В России проводился целый ряд эпизодических исследований, направленных на изучение распространенности α1- антитрипсиновой недостаточности. В Москве, по данным А.В. Шурхала , частота редких аллелей α1-антитрипсина составляет: Z - 0,57%; S - 0,42%.

Проявления недостаточности α1-антитрипсина со стороны легких

При дефиците α1-антитрипсина эмфизема может возникать первично или же на фоне хронического бронхита или другого хронического неспецифического заболевания легких. Чаще всего расширяется весь ацинус и эмфизема характеризуется как панацинарная. Буллезные изменения наиболее выражены в основании легких, а не на верхушках, что больше характерно для эмфиземы, не связанной с α1-антитрипсиновой недостаточностью. Около 85% всех гомозигот по PiZ имеют рентгенологические признаки эмфиземы, из них практически в 100% случаев отмечаются эмфизематозные изменения в базальных отделах легких. Как правило, в клинике у таких пациентов отмечается одышка (67-98%), которая значительно снижает качество жизни и иногда заставляет их впервые обратиться к врачу. Пациенты также жалуются на кашель (37%), отхождение мокроты (38%), хрипы в грудной клетки без признаков простуды (44%), сенную лихорадку (18%).

Одной из причин быстрого развития эмфиземы у пациентов с дефицитом α1- антитрипсина может быть бронхиальная астма. По крайней мере, 20% гомозигот по PiZ имеют симптомы астмы. Многие такие пациенты отмечают субъективное улучшение при заместительной терапии препаратами α1-антитрипсина. Вероятно, вследствие поздних аллергических проявлений (обструктивные явления со стороны верхних дыхательных путей развиваются через 6-24 ч после контакта с антигеном и связаны с накоплением в очаге реакции нейтрофилов и их медиаторов) у пациентов с PiZZ-фенотипом быстро развивается тяжелая эмфизема.

Частота бронхоэктазов также повышена у больных с α1-антитрипсиновой недостаточностью (2-43%).

У части гомозиготных пациентов по аллелю PiZ проявлений со стороны органов дыхания может не быть: примерно у 20-30% некурящих людей с α1-недостаточностью, диагноз которой подтвержден или поставлен после смерти, не обнаруживается хронических обструктивных заболеваний легких. По-видимому, со временем количество диагностированных пациентов без клинических проявлений будет возрастать по мере улучшения и расширения биохимической и молекулярногенетической диагностики.

Дискутируемой является тема подверженности обструктивным заболеваниям дыхательных путей гетерозигот MZ и SZ. Хотя при PiMZ-фенотипе концентрация α1- антитрипсина в сыворотке крови снижена (примерно до 60%), в широкомасштабных исследованиях с учетом возраста, расы, пола и статуса курения не обнаружено различий функциональных показателей легких между PiMZ- и PiMM-исследуемыми. Но в других исследованиях продемонстрировано, что курильщики с PiMZ-фенотипом имели

снижение показателей функции легких, но показатель обструкции — объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) оставался в пределах нормы. Нет различий в риске легочной патологии между некурящими PiMZ и PiMM. Однако исследования пациентов с хроническими неспецифическими заболеваниями легких выявляют множество пациентов с PiMZ-фенотипом, частота которых превышает популяционные показатели. Лишь небольшая часть некурящих пациентов с PiSZфенотипом имеют повышенный риск развития эмфиземы. Обычно болезнь дебютирует в более позднем возрасте, чем у больных с Pi*Z (PiZZ или PiZNull). Среди курильщиков и бывших курильщиков частота и тяжесть обструкции дыхательных путей у пациентов с SZ такие же, как и у пациентов с ZZ-фенотипом.

Механизмы развития и прогрессирования эмфиземы при α1-антитрипсиновой недостаточности до конца неясны. Наиболее признанной является теория протеазноантипротеазного равновесия. При неспецифической реакции нейтрофилов на инородные компоненты (поллютанты, бактерии) в легочной ткани происходит выброс многочисленных протеаз из нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, направленных на разрушение чужеродного агента. Миллимолярная концентрация лейкоцитарной эластазы из азурофильных гранул нейтрофилов создает кратковременный "взрыв" протеолитической активности до момента подавления реакции перицеллюлярными ингибиторами (антипротеазами). Вследствие такой ферментативной атаки происходит разрушение собственной легочной ткани, в первую очередь ее эластических волокон. Продолжительность воздействия агрессивных ферментов на легочную ткань не превышает в норме 20 мс (PiMM), при дефиците α1-антитрипсина такое пагубное действие может продолжаться до 80 мс (PiZ) с неизбежной деструкцией эластических волокон легких. Таким образом, "скачки" протеазной активности в легких аномально удлинены и усилены у людей с дефицитом α1-антитрипсина и риск травматизации ткани значительно возрастает в окрестности активированных нейтрофилов. Замещаясь соединительной тканью, легкие со временем теряют свою эластичность, развиваются обструктивные явления, формируется эмфизема.

Риск появления эмфиземы значительно возрастает при снижении уровня сывороточного α1-антитрипсина до 0,8 г/л, или 11 ммоль/л (норма 2-4 г/л) . На рис.1 представлены степени риска при различных концентрациях антитрипсина в сыворотке крови.

Наиболее распространенными поллютантами, стимулирующими выброс протеаз в легкие, являются компоненты табачного дыма. Так, общее количество нейтрофилов, обнаруживаемых в промывных водах при лаваже легких, примерно в 5 раз больше у курильщиков, чем у не курящих, что обусловливает более быстрое развитие эмфиземы у курильщиков даже в отсутствии α1-антитрипсиновой недостаточности. In vitro