IZBRANNYE_VOPROSY_KLINICHESKOI_GENETIKI

Повреждения ≥ 3: эпикондилит, тендосиновит, бурсит.

MB.

Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость,

тонкая кожа, образование рубцов по типу папиросной бумаги.

Признаки, связанные с органами зрения: эпикантус или миопия, или антимонголоидный разрез глаз.

Варикозные вены, или грыжа, или выпадение матки/прямой кишки.

Примечание: * Сочетание больших и малых критериев под номером 1 и 2, соответственно, исключается, применимы для лиц в возрасте 16-85 лет.

Определенный набор внешних признаков позволяет с большой долей вероятности предположить наличие того или иного ННСТ. Наименьшей диагностической специфичностью обладают суставные признаки, а ГМС может присутствовать практически при всех диспластических синдромах и фенотипах. Сочетание костных и суставных маркеров дает основание для диагностического поиска СМ и родственных ему ННСТ. Выявление признаков изменения кожи в сочетании с суставными и/или костными критериями указывает на высокую вероятность наличия СЭД. Повышенная ломкость костей, голубые склеры в сочетании с низкорослостью дают основание для диагностики НО. Наконец, наличие набора признаков ГМС при отсутствии признаков вовлечения костной и кожи может указывать на СГМС.

Наряду с наследственными синдромами, диагностические критерии которых известны, широко распространены синдромы и фенотипы, обладающие общими чертами с вышеназванными ННСТ, но не полностью соответствующие согласованным критериям. Эти синдромы и фенотипы имеют сравнительно благоприятный прогноз, более распространены, им сопутствуют постоянные диагностические трудности.

Наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы

Число HHCT, сгруппированных в сходные по внешним и висцеральным признакам синдромы и фенотипы, велико. Особенно часто в реальной врачебной практике сталкиваются с синдромами, близкими по своей клинической картине к СМ. Поскольку идентификация отдельных ННСТ из-за сложности организации молекулярногенетических исследований крайне затруднена, следует использовать принципы определения синдромов и фенотипов на основе близости их фенотипических признаков. Основанием для такого определения служат алгоритмы, созданные с использованием общепринятых подходов с применением согласованных критериев.

Ниже представлены наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, которые часто имеют сходные внешние проявления.

Наиболее распространенные синдромы и фенотипы, включенные в понятие "дисплазия соединительной ткани": ПМК, МВ, МПФ, ЭПФ, СГМС, синдромы со смешанным фенотипом (СФ), неклассифицируемый фенотип (НКФ).

В перечень включен СГМС, алгоритмы диагностики которого рассматривались ранее. Все синдромы и фенотипы расположены в порядке убывания их клинической значимости.

Первые три синдрома и фенотипа частично совпадают по клиническим проявлениям с СМ. Два следующих фенотипа и синдрома имеют много общих черт с классическим и гипермобильным типами СЭД.

Основой для диагностики таких синдромов и фенотипов должны стать результаты семейного, генеалогического и фенотипического обследования, данные ЭхоКГ и УЗИ

органов брюшной полости и почек. Из множества внешних признаков ННСТ приоритетны те, которые используются в международных рекомендациях в качестве больших и малых критериев ННСТ.

Для оценки вовлечения той или иной системы следует опираться на критерии, изложенные в рекомендациях: "Гентские критерии" диагностики СМ; " Вилльфраншские критерии" диагностики СЭД; "Брайтонские критерии" диагностики СГМС; рекомендации American Heart Association (AHA) по ведению больных с патологией клапанов сердца.

Важно подчеркнуть, что диагностика перечисленных синдромов и фенотипов требует не только знания основных признаков и алгоритмов ННСТ, но и результатов семейного, лабораторного обследований метаболизма СТ.

Пролапс митрального клапана

ПМК определяют сегодня по данным ЭхоКГ как выбухание одной и/или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия (ЛП) > 2 мм над уровнем митрального кольца в парастернальной позиции по длинной оси с миксоматозной дегенерацией (МД) створок или без нее, с митральной регургитацией (MP) или без нее.

Такая формулировка допускает включение в понятие ПМК самых разных вариантов:

безобидный ЭхоКГ-феномен, возникающий из-за избыточной длины створок или их высокой эластичности у лиц молодого возраста, особенно у молодых женщин;

MAC, часто сопровождающая другие классифицируемые и неклассифицируемые диспластические синдромы;

самостоятельный клинически и прогностически значимый синдром: первичный

семейный ПМК (Familial mitral valve prolapse), далее, - синдром ПМК и первичный миксоматозный ПМК (Myxomatous mitral valve prolapse). Возможны несемейные формы синдрома ПМК в результате спонтанных мутаций генов.

плейотропное проявление некоторых классифицируемых ННСТ: СМ, СЭД и др.

Прежде всего, необходимо исключить ПМК, связанный с одним из классифицируемых ННСТ. При выявлении семейного или миксоматозного ПМК соответствующий диагноз: "Синдром ПМК" или "Первичный миксоматозный ПМК" будут предпочтительны перед всеми другими диспластическими синдромами и фенотипами. При диагностике генетически детерминированного первичного ПМК нельзя ограничиться лишь формально выполненной ЭхоКГ в стандартных позициях, необходимо учитывать результаты обследования семьи, фенотипические данные и клиническую картину заболевания.

При отсутствии признаков МД створок и минимальной MP необходима дифференциальная диагностика между синдромом ПМК, ПМК как одной из и вариантов нормы. Диагностика синдрома ПМК должна основываться на клинических и ЭхоКГ данных. Синдром ПМК - это сочетание ЭхоКГ - признаков пролабирования створок/створки с клиническими данными: систолический клик и систолический шум, гипотензия и ортостатическая недостаточность, ВД, аритмический синдром и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). При исключении синдрома ПМК выбухание створок > 2

ммнад уровнем митрального кольца можно расценить как один и вариантов MAC, количество которых, как известно, тесно коррелирует с количеством выявляемых внешних признаков ННСТ. Не следует забывать о возможности выбухания створок на 2

ммнад уровнем митрального кольца без MP и МД как варианте нормы.

Марфаноидная внешность

Диагноз МВ следует устанавливать в соответствии с Гентскими критериями при наличии признаков вовлечения костной системы и отсутствии признаков вовлечения зрительного аппарата, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Напомним, что костная система считается вовлеченной, если присутствуют 4 из 8 малых критериев,

характеризующих долихостеномелию. Для оценки вовлечения костной системы следует использовать критерии, приведенные ниже.

Признаки MB

Арахнодактилия (симптомы большого пальца + запястья).

Сколиотическая деформация позвоночника.

Воронкообразная деформации грудной клетки

Килевидная деформация грудной клетки

Отношение размаха рук к росту равен или более 1,03.

Отношение верхнего (до лонного сращения) и нижнего сегментов тела менее 0,89.

Длина кисти более 11% от роста.

Длина стопы более 15% от роста.

МВ внешность может быть самостоятельным синдромом (синдром Loeys-Dietz тип 2 В; LDS2B) или проявлений других ННСТ: СМ, первичный ПМК, MASS-синдром, врожденная контрактурная арахнодактилия и др.

Марфаноподобный фенотип

МПФ диагностируют при наличии признаков вовлечения костной системы в сочетании с патологическими изменениями одной из висцеральных систем или признаками вовлечения еще двух систем. В обязательный перечень исследований костной системы больных с подозрением на СМ согласно Гентским критериям включены: Rg исследование тазобедренных суставов и КТ или МРТ позвоночника.

В МПФ могут быть включены как случаи СМ с неполным соответствием «Гентским критериям», так и целый ряд родственных с СМ ННСТ. Необходимо помнить, что отсутствие полного набора «Гентских критериев» СМ, не снижает опасности развития осложнений, связанных с расслоением и разрывом аорты, хотя такие осложнения появляются у больных с не полным набором критериев в более позднем возрасте.

Элерсоподобный фенотип

ЭПФ — это широкий диапазон состояний от "'неполного" СЭД до весьма легких отклонений, диагностируемых при наличии малых признаков изменения кожи, мышц и суставов, а также сосудов. Главное условие диагностики ЭПФ – наличие не менее 2 малых критериев вовлечения кожи ("Вилльфраншские критерии"). Необходимо иметь в виду, что при упрощенном алгоритме диагностики в ЭПФ могут быть включены как некоторые субклинические варианты уже известных шести подтипов, упомянутых в "Вилльфраншских критериях", так и множество еще не классифицированных вариантов СЭД.

Смешанный фенотип

СФ диагностируют при наличии маркеров вовлечения костной системы, кожи и ГМС. Вовлечение костной системы следует оценивать по "Гентским критериям", используемым для диагностики MB (4 из 8 критериев); кожи — при наличии не менее 2 кожных критериев; суставов — при наличии ГМС > 4 баллов. Такое одновременное присутствие признаков, указывающих на вовлечение костной системы, кожи и суставов (overlap syndrome), вполне допускает наличие клинически и гемодинамически незначимого ПМК (отсутствие признаков МД и выраженной MP).

Неклассифицируемый фенотип

Отечественные исследования ННСТ основаны на количественном или балльном подходах к диагностике ННСТ. Они позволили продемонстрировать вклад ННСТ в формирование особенностей клинической картины многих заболеваний внутренних

органов, развившихся на фоне признаков ДСТ. Особо следует остановиться на НКФ. Диагностика НКФ, в отличие от других основана на количественном принципе. Заключение о НКФ следует делать при выявлении не менее 6 малых внешних и/или висцеральных критериев ДСТ, после исключения всех вышеперечисленных синдромов, наличии отягощенного по ННСТ семейного анамнеза и результатов лабораторных анализов, подтверждающих нарушение метаболизма СТ.

Кроме того, необходимо указать, что существуют нарушения соединительной ткани, не требующие вынесения в диагноз (недиагностические), дальнейшее накопление научных данных и клинических наблюдений может уточнить их клиническую значимость и определить возможности практического использования. Речь идет о случаях выявления большого числа внешних и/или висцеральных признаков ДСТ, а также о доброкачественной ГМС.

Повышенная диспластическая стигматизация (ПДС)

Наличие 3-5 малых внешних критериев дисплазии.

Различные сочетания малых костных, кожных и суставных критериев, которые

не позволяют классифицировать один из вышеперечисленных синдромов и фенотипов.

Преимущественно висцеральная ПДС (ПДСв)

Наличие единичных малых внешних критериев ДСТ.

Наличие ≥ 3 MAC, включая удлинение створок митрального клапана или легкий

ПМК без признаков MP и МД и/или соединительтканного каркаса других внутренних органов: дистопия почек, висцероптоз, рефлюксная болезнь,

рецидивирующий пневмоторакс, трахеобронхомегалия, геморрагический синдром и др.

Доброкачественная ГМС:

Наличие признаков ГМС, определенных по шкале Бейтона на ≥ 4 баллов без артралгии.

Возрастные аспекты диагностики наследственных нарушений соединительной ткани

Генетические дефекты могут проявиться в любом возрасте, и чем раньше они появляются, тем более выражена клиническая картина заболевания и тяжелее прогноз. В процессе роста и развития организма накапливаются дефекты в системе CТ: белках внеклеточного матрикса, ферментах, клетках. Возраст появления клинических признаков различных ННСТ зависит от временных закономерностей генной экспрессии, пенетрантности генов и факторов внешней среды.

Известно, что в раннем детском возрасте диагностика СМ вызывает особые затруднения, и на основе клинических данных возможна лишь в 56% случаев. С другой стороны, диагностика СГМС по клинической картине ГМС просто невозможна у детей и подростков < 16 лет.

Касаясь возрастных аспектов диагностики, следует подчеркнуть, что многие признаки, обычно ассоциирующиеся с ННСТ, могут быть связаны с процессами старения: сколиотическая деформация позвоночника, плоскостопие, варикозная болезнь и др., что, естественно, затрудняет выявление многих синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп. Другие, например, мобильность суставов, с возрастом уменьшаются, что также требует тщательного и целенаправленного сбора анамнеза для уточнения диагноза СГМС. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для клинической диагностики ННСТ обладают костные признаки.

Тактика ведения и лечение пациентов с наследственными нарушениями соединительной ткани

Сегодня усилия исследователей направлены на поиск методов генной инженерии для коррекции генетических дефектов. Вместе с тем, реальная помощь пациентам находится в сфере практической медицины и заключается в разработке общих мероприятий по диагностике и лечению ННСТ в целом и методов профилактики в терапии отдельных форм.

Общие подходы к терапии ННСТ и, прежде всего ДСТ, должны содержать рекомендации по психологической поддержке, режиму дня и двигательной активности, диетотерапии, физическим методам лечения, медикаментозной метаболической терапии.

Несмотря на низкий уровень доказательности, отсутствие клинических исследований эффективности лечения ДСТ, мнение некоторых экспертов состоит в том, что всем пациентам с признаками ННСТ рекомендуется курсовой прием основных 4 групп препаратов, прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм СТ.

- I группа - стимуляторы коллагенообразования: витамин С (аскорбиновая кислота), кроме случаев кальциурии и оксалатно-кальциевой кристаллурии, кальцитрин, стекловидное тело, карнитин, солкосерил в сочетании с витаминами группы В (В1, В2, фолиевая кислота, В6) и микроэлементами Cu2+, Zn2+, Mg2+, Мn2+ и др. Среди препаратов 1 группы заслуживает специального упоминания магниевая соль оротовой кислоты, с успехом использующаяся для лечения различных проявлений ДСТ .

- II группа - корректоры нарушения синтеза и катаболизма ГАГ: хондропротекторы из класса хондроитинсульфатов и ГАГ - глюкозаминосульфат, БАДы, содержащие ГАГ.

- III группа - стабилизаторы минерального обмена: L-кальциферол (витамин D2), кальций-D3.

- IV группа - корректоры биоэнергетического состояния организма: препараты, содержащие фосфорные соединения, и БАДы с комплексами эссенциальных аминокислот.

Кроме общих мер по улучшению метаболизма СТ, следует проводить лечебные и профилактические мероприятия, в зависимости от особенностей течения и характера осложнений отдельных форм ННСТ, а также основных сердечно-сосудистых синдромов, сопровождающих ННСТ.

Приложение 1. Терминология

Акрогерия - (acrogeria; акро- + греч. geron старик; син.: Готтрона акрогерия, Готтрона синдром) наследственная болезнь, характеризующаяся врожденной атрофией кожи конечностей, наиболее выраженной на кистях и стопах, в сочетании с их гипоплазией; наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Апикальные буллы — располагающийся субплеврально в верхних долях легких эмфизематозный участок, превышающий в диаметре 1 см.

Арахнодактилия - (arachnodactylia; арахно- +- греч. daktylos палец; паучья кисть).

Варикоцеле - варикозное расширение яичка и семенного канатика.

Долихосигма - dolichosigma; греч. Dolichos длинный + анат. [colon] sigmoideum сигмовидная ободочная кишка) - аномалия развития сигмовидной кишки, характеризующаяся ее удлинением.

Долихостеномелия (dolichostenomelia; долихо - длинный + греч. Stenos –узкий

+melos часть тела, конечность) - непропорционально длинные конечности. Диагностируется при измерении длины сегментов туловища.

Долихоцефалия (dolichocephalia; долихо- + греч. kephale голова; син.: длинноголовость, долихокефалия).

Миоз (miosis: греч. meiosis –уменьшение, убыль) - сужение зрачка (диаметр менее 2.5 мм).

Ретрогнатия - (retrognathia; ретро- + греч. gnathos челюсть) сдвиг верхней челюсти назад при ее нормальных размерах.

Рубцы атрофические - плоские, мягкие, малоподвижные в результате атрофии клетчатки под ними. Кожа рубца истончена, не выступает над здоровой кожей.

Спондилолистез - смещение позвонков относительно друг друга.

Стрии атрофические - растяжки на коже, возникшие в результате истончения и утраты эластичности ее внутренних слоев и разрушения пучков коллагеновых волокон.

Трабекула нормальная - мышечный тяж, плотно примыкающий к эндокарду желудочка.

Трабекула аномальная — мышечный или фиброзно-мышечный тяж, не плотно примыкающий к эндокарду желудочка или соединяющий стенку желудочка с межжелудочковой перегородкой.

Трахеобронхиальная дискинезия - повышенная подвижность стенок трахеи и бронхов: расширение при вдохе и сужение просвета на выдохе.

Трахеобронхомаляция —(tracheobronchomalacia) диффузное или очаговое размягчение хрящей трахеи и бронхов связанное с врожденными морфологическими дефектами хрящевого и соединительнотканного каркаса трахеи и бронхов.

Трахеобронхомегалия - (синдром Мунье-Куна) представляет собой врожденное чрезмерное расширение трахеи и крупных бронхов.

Хорда левого желудочка истинная - фиброзный тяж, соединяющий папиллярную мышцу со створкой клапана.

Хорда левого желудочка ложная - фиброзно-мышечный или фиброзный тяж, соединяющий папиллярные мышцы между собой или со стенкой желудочка, или межжелудочковой перегородкой.

Эпикантус - поперечная кожная складка около внутреннего угла глаза, обычно двусторонняя.

Энофтальм - (от греч. en - в. внутри и ophthalmos -глаз), глубокое положение глазного яблока в глазнице.

ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ

1.НАРУШЕНИЯ АНАТОМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ ОРГАНОВ В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛОГИИ РАЗВИТИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫМ НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ОРГАНОВ, ОТНОСЯТ К

1)малым аномалиям развитиям

2)порокам развития органов

3)дисплазиям соединительной ткани

4)гипермобильности суставов

2.КЛАССИФИКАЦИЯ ДСТ

1)основана на типе наследования

2)в настоящее время не разработана

3)учитывает только клиническую симптоматику

4)выделяет дифференцированные и недифференцированные ДСТ

3.НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДСТ

1)гипермобильность суставов, ПМК, вегетососудистая дистония

2)аневризмы сосудов, птозы внутренних органов, арахнодактилия

3)гипермобильность суставов, рецидивирующие гематомы, астенический тип

телосложения

4)варикозное расширение вен нижних конечностей, сколиотическая деформация грудной клетки, пролапс трикуспидального клапана

4.ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ СИНДРОМА МАРФАНА

1)аутосомно-рецессивный

2)аутосомно-доминантный

3)Х-сцепленный с полом

4)смешанный

5.ОСНОВНЫМ КЛИНИЧЕСКИМ ПРОЯВЛЕНИЕМ СИНДРОМА ЭЛЕРСА-ДАНЛО ЯВЛЯЕТСЯ

1)гипермобильность суставов

2)гиперрастяжимость кожи

3)астеническое телосложение и паукообразные пальцы

4)патология скелетной системы и органа зрения

6.ЛАБОРАТОНЫЙ ТЕСТ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЙ НАЛИЧИЕ СГМС НАПРАВЛЕН НА ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1)уровня в крови гидроксипролина

2)содержания в суточной моче оксипролина или гидроксипролина

3)уровня тенасцина X сыворотки крови

4)содержания в суточной моче гликозаминогликанов

7.НЕПРОПОРЦИОНАЛЬНО ДЛИННЫЕ КОНЕЧНОСТИ НАЗЫВАЮТ

1)арахнодактилией

2)акрогерией

3)долихостеномиелией

4)ретрогнатией

8.ЭПИКАНТУСОМ НАЗЫВАЮТ

1)глубокое положение глазного яблока в глазнице

2)поперечная кожная складка около внутреннего угла глаза, обычно

двусторонняя

3)монголоидный разрез глаз

4)дополнительная продольная кожная складка над верхним веком

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ

1.Молодой человек 16 лет в ходе призывной комиссии в военкомате проходит медицинский осмотр. Жалоб не предъявляет. Из анамнеза: длительно состоит на учете окулиста по поводу подвывиха хрусталика. При осмотре: рост 198 см, вес 63 кг, кожные покровы обычной окраски, длина размаха рук 192 см, грудная клетка узкая и плоская, эпигастральный угол менее 90 ˚, ход ребер косо нисходящий, межреберные промежутки увеличены, сколиоз грудного отдела позвоночника,

плоскостопие, признаки гипермобильности суставов. При аускультации сердца: ЧСС=80 в мин, 1 тон ˃ 2 тона, на верхушке слабый систолический шум убывающего характера, проводящийся в подмышечную область; при аускультации легких без особенностей. Живот пальпаторно мягкий, безболезненный.

1)Предварительный диагноз?

2)Дальнейшая тактика в плане обследования и лечения?

2.Мужчина 24 лет, направлен на консультацию генетика. Жалобы на рецидивирующие гематомы, снижение зрения. Осмотр: рост 180 см, вес 74 кг, кожные покровы обычной окраски, при образовании кожной складки в подключичной области её величина более 5 см; на передней брюшной стенке широкий атрофичный рубец после аппендэктомии; Ps=ЧСС=72 в мин, АД 120 и 80 мм рт ст, при осмотре и аускультации сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем без особенностей; осмотр кардиолога: ПМК 1 ст, НЦД по кардиальному типу; хирург: сколиоз 1 ст, продольное плоскостопие 2 ст; пульмонолог: бронхоэктатическая болезнь; окулист: миопия 2 ст.

1)Предварительный диагноз?

2)Дополнительное обследование и рекомендации?

3.Студентка 2 курса СГМУ, обратилась к терапевту с жалобами на повышенную утомляемость, ощущение учащенного сердцебиения при физической нагрузке, снижение зрения в течение года. Из анамнеза известно, что с детства занимается легкой атлетикой. При осмотре: рост 182 см, вес 68 кг, астеническое телосложение, признаки гипермобильности суставов; арахнодактилия; Ps=ЧСС=58 в мин, АД 105 и 70 мм рт ст, при осмотре и аускультации сердечно-сосудистой и бронхо-легочной

систем без особенностей; живот при пальпации мягкий, безболезненный. ЭКГ показатели в норме.

1)Рекомендации?

2)Необходимость молекулярно-генетического исследования?

ОНКОГЕНЕТИКА

Онкогенетика (онко- + генетика) – раздел онкологии, изучающий роль генетических факторов в этиологии и патогенезе опухолей.

Злокачественные новообразования относятся к мультифакториальным заболеваниям, в развитии которых играют роль как генетические факторы, так и факторы окружающей среды, называемые канцерогенными.

В1869 г. французский хирург Брока впервые описал родословную семьи своей жены, в которой 10 женщин из 24 умерли от рака молочной железы, таким образом, впервые указав на роль наследственности, как одного из механизмов канцерогенеза.

Вначале XXв. была предложена мутационная теория рака, в которой подчеркивалась

роль генных и хромосомных соматических мутаций в этиологии рака.

В последние годы все большую популярность приобретает вирусо-генетическая теория рака, согласно которой генетический материал онкогенных вирусов встраивается в хромосому клетки. Такое изменение генома, а вернее, его отдельных локусов, нарушает биохимический механизм клеток, они приобретают автономность и начинают усиленно делиться.

Злокачественные новообразования относятся к группе генетических соматических болезней (генетических болезней соматических клеток). Злокачественные клетки всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне.

Мутации, определяющие развитие опухоли, могут быть:

-герминативными (существуют уже в гаметах и, следовательно, во всех клетках организма, передаются от родителей потомству из поколения в поколение);

-соматическими (возникают в соматических клетках в результате спонтанного или индуцированного мутационного процесса, не передаются потомству).

Большинство злокачественных новообразований развивается в результате случайной мутации в одной единственной клетке (соматической), которая в последующем при делении дает начало опухоли. Однако около 10-15% случаев злокачественных новообразований имеет наследственный характер, то есть мутация, предрасполагающая к заболеванию раком, передаётся из поколения в поколение.

Основные генетические механизмы, запускающие процесс канцерогенеза, связаны с мутацией генов двух групп семейств – протоонкогенов и антионкогенов (геновсупрессоров опухолевого роста).

Протоонкогены играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток,

репарации ДНК, работе клеточных рецепторов. В организме протоонкогены могут трансформироваться в онкогены и запускать генетический процесс озлокачествления. Существует несколько механизмов такой трансформации. Например, мутации в кодирующих последовательностях протоонкогенов могут вызвать их активацию, что приведет к экспрессии онкогенных белков и накоплению в клетке онкогенных продуктов. Протоонкогены на протяжении всей жизни человека находятся в функционально неактивном состоянии либо очень слабоактивны. Мутации в протоонкогенах в большинстве случаев возникают в соматических клетках под действием мутагенных факторов внешней среды (промышленные и сельскохозяйственные яды, табачный дым, вирусы). В связи с этим развитие большинства распространенных злокачественных новообразований у взрослых связанно с мутациями именно в этих генах (спонтанный мутационный процесс). Однако встречаются и наследственные формы заболеваний

(пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия Луи—Бар, синдром Блума). Если мутации происходят в разных частях одного гена, это может приводить к различным болезням. Например, мутации в разных частях RET-онкогена ведут к 4 клинически разным наследственным заболеваниям: двум формам множественной эндокринной неоплазии, семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга.

Антионкогены, напротив, ответственны за подавление роста опухолей, в связи с чем также называются генами-супрессорами опухолевого роста. Это аутосомно-доминантные гены. Их функция – подавлять нецелесообразную пролиферацию клеток. Дефекты этих генов приводят к прогрессии, а восстановление функции – к существенному замедлению пролиферации или даже обратному развитию опухоли. В настоящее время идентифицировано более 20 супрессорных генов, мутации в которых приводят к развитию опухолей. Несмотря на то, что мутации в этих генах наследуются аутосомнодоминантно, механизмы канцерогенеза реализуются лишь в гомозиготных или гемизиготных по мутантному аллелю клетках. Это связано с определенным типом мутации в антионкогенах, приводящей к потере гетерозиготности. При гетерозиготном состоянии аллеля (Аа) развитие опухоли не наблюдается.

Некоторые факторы внешней среды способны приводить как к активации протоонкогенов, так и к инактивации генов-супрессоров, т.е. обеспечивать реализацию обоих механизмов развития опухолей. В качестве примера может служить возникновение рака легких при нарушениях биотрансформации одного из компонентов табачного дыма — бензопирена. Один из его метаболитов способен связываться с ДНК и вызывать активацию протоонкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолевого роста, что и приводит к развитию злокачественных новообразований.

Кандидаты на генетическое консультирование

При подозрении на наследственный характер злокачественного образования, назначается генетическое консультирование. Обычно оно проводится при наличии у пациента:

-злокачественных новообразований в молодом возрасте;

-редких видов рака (например, детской адренокортикальной карциномы);

-необычной локализации опухоли;

-множественных первичных опухолей (двусторонние опухоли парных органов, опухоли в органах двух разных систем);

-злокачественных новообразований на фоне врожденных дефектов;

-членов семьи с необычными или множественными злокачественными опухолями (например, саркомы или ретинобластомы);

-нескольких сходных форм рака у близких родственников (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия);

-сходных редких форм рака у двух членов семьи.

Сбор семейного анамнеза больных раком

Сбор семейного анамнеза должен включать подробное описание здоровья кровных родственников (родители, братья, сестры, дети больного) и родственников 2-ой линии родства (бабушки, дедушки, тети и дяди, внуки). Следует учитывать, что родственники старшего возраста, возможно, преодолели критический для образования опухоли возраст, поэтому являются более информативными по сравнению с сибсами и детьми больного. Семейный анамнез должен включать все онкологические заболевания и продромальные стигмы, такие как пятна цвета кофе и нейрофибромы при нейрофиброматозе Реклингаузена или множественные атипичные родинки. Очень важно проследить историю заболевания как по материнской, так и по отцовской линии, потому что даже при женских опухолях (раке молочной железы, яичников, эндометрия) мужчины могут быть облигатными носителями заболевания.

Основные признаки наследственных форм рака