2_Farmakokinetika
.pdfР-гликопротеин - интегральный белок,
имеющий 12 трансмембранных доменов,
пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и С-концы белка обращены в
цитозоль. Участки Р-гликопротеина на
наружной поверхности мембраны
гликозилированы. Область между шестым и
седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и
аутофосфорилирования.
111
В энтероцитах:
Роль насоса, выкачивающего ЛС из энтероцита в просвет кишечника.
В гепатоцитах:
Выведение ксенобиотиков в желчь.
В эпителии почечных канальцев:
Активная секреция ксенобиотиков в мочу.
В эндотелиоцитах гистогематических барьеров:
Препятствует проникновению ЛВ в ЦНС, яичники,
яички, через плаценту. |
113 |
|
ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИЯ ГЛИКОПРОТЕИНА Р
Локализация |
Функция |
|
|
«Внешняя» мембрана |
Выкачивание из энтероцитов в |
энтероцитов |
просвет кишечника |
|
липофильных ксенобиотиков |
|
|
Базолатеральная мембрана |
Активная секреция |
гепатоцитов |
липофильных ксенобиотиков в |
|
желчь |
|
|
Базолатеральная мембрана |
Активная секреция |
клеток проксимальных |
липофильных ксенобиотиков в |
почечных канальцев |
мочу |
|
|
«Внешняя» мембрана |
Выкачивание из эндотелиоцитов |
эндотелиоцитов ГЭБ, |
в просвет сосуда липофильных |
гематоовариального, |
ксенобиотиков – |
гематотестикулярного и |
предотвращение их |
гематоплацентарного |
проникновения в ЦНС, яичники, |
барьеров |
яички и через плаценту |
|
|
СУБСТРАТЫ ГЛИКОПРОТЕИНА Р
Сердечные гликозиды;
Антагонисты кальциевых каналов L-типа;
Статины (ингибиторы ГМК-КоА-
редуктазы);
Блокаторы Н1-рецепторов гистамина;
Макролиды;
Цитостатики;
Противоретровирусные средства.
115
Адаптационный механизм
•Возник в процессе эволюции для защиты человека от ксенобиотиков
Основная функция – препятствие всасыванию ксенобиотиков
•При попадании ксенобиотиков в организм – активное их выведение
116
Половые
различия
Уровень содержания Р-gp значительно варьирует у мужчин и женщин.
Уровень экспрессии гена, кодирующего Р-gp,
у мужчин в 2,4 раза выше, чем у женщин.
Именно этот феномен лежит в основе половых
различий в фармакокинетике ряда ЛС.
117
118
После поступления в кровеносное русло или лимфатические протоки лекарственные
вещества связываются с белками плазмы крови
и формируют «плазменное депо».
Прочность связывания ЛС с активными центрами белков плазмы крови зависят от конформации и степени комплементарности
(соответствия) этих центров и молекул
лекарств.
119
ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
АЛЬБУМИНЫ
ГЛОБУЛИНЫ
ЛИПОПРОТЕИНЫ
α-ГЛИКОПРОТЕИН
120