- •Федеральное агентство по образованию рф
- •Введение
- •Литературный обзор
- •2.1 Исторический обзор
- •Пиразин. Общая характеристика
- •Нахождение в природе
- •2.4 Получение пиразинов
- •Строение пиразина и его производных
- •Химические свойства пиразина.
- •Электрофильное Замещение
- •Нуклеофильное замещение
- •Реакция с радикалами.
- •Металлирование галогендиазинов
- •Реакционноспособность заместителей боковой цепи
- •Окисление
- •Восстановление.
- •Производные пиразина
- •Аминопиразины.
- •Гидрированные пиразины.
- •Метилпиразины.
- •3. Обсуждение результатов
- •3.1 Синтез 1-[3-замещенных пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.
- •3.1.1. Хлорирование 2-хлорпиразина сульфурилхлоридом
- •3.1.2. Синтез 2-хлор-3-(замещенных)пиразинов
- •3.1.3. Использование каталитической системы kf/Al2o3 для активации атома хлора в реакциях нуклеофильного замещения
- •Ямр 1н спектр 1-[3-(м-толилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты
- •3.2. Амиды 1-[3-(замещенных) пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.
- •3.2.1. Синтез карбамидных производных
- •3.2.2. Анализ спектров ямр 1н высокого разрешения амидов 1-[3-(замещенных) пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот
- •3.2.3. Анализ спектров ямр 1н высокого разрешения амидов 1-[3-(замещенных) пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот
- •Ямр1н спектр 1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-3-хлор-бензиламида
- •Ямр1н спектр 1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоксо-3-хлор-бензиламида (ароматическая зона)
- •4. Экспериментальная часть
- •4.1.5. Методика получения 2-хлор-3-(замещенного)пиразина
- •4.1.6. Методика получения 1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот
- •4.2. Общая методика получения амидов 1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот.
- •4.3. Физико-химические методы исследований
- •6. Список литературы
- •Приложение
- •Данные спектров 1н ямр производных 1-[3-(фенилтио)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты в дмсо-d6, δ (м. Д.), j (Гц)
- •В дмсо-d6, δ (м. Д.), j (Гц)
- •Физико-химические свойства исследуемых веществ
- •Физико-химические свойства исследуемых веществ
4.3. Физико-химические методы исследований
Коэффициенты удерживания (Rf)определяли на пластинкахSilufolUV-254 при использовании следующих систем элюентов: хлороформ-метанол (19:1), хлороформ-метанол (10:1), детектирование УФ светом.
Температуры плавлениясоединений измеряли на столике Кофлера фирмыBoetius.
Спектры ЯМР 1Нрегистрировали на спектрометрахBrukerDRX-500 (500.13 МГц) в ДМСО-d6. Химические сдвиги приведены в миллионных долях (м.д.) в шкале δ относительно гексаметилдиоксана. Указана мультиплетность сигнала: с – синглет, д – дуплет, т – триплет, к – квадруплет, м – мультиплет. Константы спин-спинового взаимодействия (J) выражены в герцах (Гц).
ВЫВОДЫ
В ходе выполнения работы была разработана схема синтеза амидных производных 1-[3-(замещенных)пиразин-2-ил]-пиперидин-3-карбоновых кислот;
Методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса установлены структуры синтезированных соединений.
Были определены физико-химических свойств полученных веществ (Т.пл., Rf, η)
6. Список литературы
Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, 2. Харьков. 1997. 787 с.
Reeves D.S. et al. J. Antimicrob. Chemother. 1980. Vol. 6. P. 647-656.
Smith A.J., Smith R.N. Br. J. Pharmac. 1973. Vol. 48. P. 646-649.
Roboz J. et al. J. Chromat. 1978. Vol. 147. P. 337-347.
Курбат, Н.М. и др. Хим.-фарм. журнал. 1991. N 7. C. 20-28.
A. Fujii and H. Kobata; Jpn. Pat., 1971, 310
K. W. Blake, A. Ev. A. Porter and P. G. Sammes; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972, 2494
G. W. H. Cheeseman and Ef. Sf. Gc. Werstiuk; Adv. Heterocycl. Chem., 1972, 99
A. Eckert and K. Steiner; Monatsh., 1914, 1153
R. F. Evans and K. N. Mewett; Aust. J. Chem., 1972, 2671
S. Fujii and H. Hideo; Jpn. Pat. 6813469, 1968
A. Gasco and J. Boulton; Adv. Heterocycl. Chem., 1981, 251
H. Iida, K. Hatashida, M. Yamada, T. Takahashi and K. Yamada; Sinth. Commun., 1973, 225
C. H. Issidorides and M. Jv. Haddadin; J. Org. Chem., 1966, 4067
N. Ivanoff, F. Lahmani, M. Magat and M. P. Pileni; Fr. Pat. 2044534, 1976
Palamidessi G., Bonanomi M. Farmaco. 1966. Vol. 21. P. 799-812.
S. Kano, Y. Takahagi and S. Shibya; Sinthesis, 1978, 372 [7]
Y. Ohtsuka; J. Org. Chem., 1979, 827
H. G. Peerand A. Vander Heijden; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1969, 1335
С. Ris; Ber., 1886, 2206 [14]
Lipinski C.A. et al. Adv. Drug. Deliv. Rev. 1977. Vol. 23. P. 3-25.
A. E. A. Porter; Ph.D. Thesis, University of London, 1971
H. W. Rothkopf, D. Woehrle, R. Mueller and G. Kossmehl; Chem. Ber., 1975, 875
U. Schollkopf, W. Hartwig and U. Groth; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1979, 863
S. Sigiura, S. Inoue, Y. Kishi and T. Koto; Yakugaki Zasshi, 1969
Y. Abe, YShigeta, F. Uchimaru, S. Okada, E. Ozsayma; Jpn. 1962.
Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. by A.R. Katritzky and C.W. Rees. V.3. Elsevier, Oxford. 1997.
M. Gates; Chem. Rev., 1947, 41, 63. 47CRV(40)279
Y. T. Pratt; in 'Heterocyclic Compounds', ed. R. C. Elderfield; Wiley, New York,1957, vol. 6. B-57MI21400
R. N. Castle; Chem. HeterocycL Compd., 1973, 28, 1. 73HC(28)
M. L. Scheinbaum; J. Org. Chem., 1970, 35, 2790. 70JOC2790
G. Tennant; J. Chem. Soc., 1964,2666. 64JCS2666
Undheim and S. Baklien; / Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1366.B. Rindone75JCS(P1)1398
French Patent N 1457963. 1966.
Вайсбергер А., Проскуэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИЛ, 1958.
M. J. Haddadin and C. H. Issidorides; Heterocycles, 1976, 4, 769.76H(4)769
Чичибабин, Щукина, Ber., 62, 1075 (1929).
Puгrmann,Ann., 544, 182; 546, 98 (1940).
Angier et al., Science, 103, 667 (1946); H u t с h i ngs et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 1 (1948).
Pfiffneretal., J. Am. Chem. Soc., 68, 1392 (1946).
Ann. Revs. Biochem., 21, 634 (1952); 22, 556 (1953).
Simpson, Ann. Repts. On Progr. Chem. (Chem. Soc. London), 43, 250 (1946); E 1 v i d g e, ibid.,45, 226 (1948);Gates, Chem. Revs., 41,63 (1947); Ciba Foundation Symposium on Chemistry and Biology of Pteridines, Little, Brown and Co., Boston, 1954.
Mitсhe11, Sne11, Williams, J. Am. Chem. Soc., 63, 2284 (1941), Mitchell, ibid., 66, 274 (1944); Wri ght, Welch, Science, 97, 426 (1943); IB crb t h e et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 1099 (1948).
D u n n, N e w b о 1 d, Spring, J. Chem. Soc., 1949, 2586.
Кushner et al., J. Am. Chem. Soc., 74, 3617 (1953); Malоne et al., Am. Rev. Tuber., 65, 511 (1952).
Кrems, Spоеrri, Chem. Revs., 40, 279 (1947).
Bills, McDonald, Spies, Southern Med. J., 32, 793 (1939) [C. A., 33, 785 (1939)]; Bean, Spies, Am. Heart. J., 20, 62 (1940) [C. A., 34, 7442 (1940)].
W h i t e, Hill, J. Bacteriol., 45, 433 (1943); b)Dutcher, Winterstei- n e r, J. Biol. Chem., 155, 359 (1944); D u t с h e r, ibid., 171, 341 (1947).
Rickes et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 2749ff. (1947); Wolf et al., ibid., 69, 2753 (1947).
Da1mer, Walter, герм. пат. 632257 [С. А., 30, 6894 (1936)].