[С6н702 (он) з-*(осНзЬ] п,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Относительная м.м. метилцеллюлозы (МЦ) состав­ляет 150—300 тыс. МЦ растворимая представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулиро­ванного или волокнистого продукта без запаха и вку­са. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления вод­ных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве ‘/2 от требуемого объема получаемого раствора. После понижения тем­пературы до комнатной добавляют остальную холод­ную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные раство­ры МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выражен­ными поверхностно-активными свойствами. Концентри­рованные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании раство­ры образуют прозрачную прочную пленку.

Водные растворы МЦ обладают высокой сорбцион­ной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5—1 % водные растворы в качестве загустителей и .стабилизаторов, для гидро- филизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготов­лении суспензий и эмульсий, а также как пролонги­рующий компонент для глазных капель. 3—8 % вод­ные растворы, иногда с добавлением глицерина, обра­зуют глицерогели, которые применяют как невысы­хающую основу для мазей.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosum-natrium) является другим произ­водным метилцеллюлозы. Она представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и глико­левой кислоты (Na-КМЦ):

[С₆Н₇0₂(0Н)з^(0СН₂С00Ыа)Л„,

где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.

Na-КМЦ (м.м. 75 000—85 000) имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ в различных концентрациях (0,5—1—2%) применяют в качестве^лролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, .стабилизаторов, формооб- разователей в эмульсиях и мазях (4—6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. *

Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметил- целлюлозу и ацетилцеллюлозу.

Поливинол (Polyvinolum) —наиболее рас­пространенный синтетический водорастворимый поли­мер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифа­тического ряда, содержащим гидроксильные группы:

СНг —- СН —

I

^{он п}'

где п — число' структурных единиц в макромолекуле полимера. По величине молекулярной массы ПВС де­лят на четыре группы: олигомеры (4000—10 000); низкомолекулярные (10 000—45 000); среднемолеку­лярные (45 000— 150 000); высокомолекулярные (150 000—500 000).

ПВС представляет собой порошок белого или слег­ка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагре­вании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп.

В технологии лекарственных форм 1,4—2,5 % раст­воры ПВС применяют в качестве эмульгатора, загусти­теля и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — мазевых основ и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinyl pyrro- lidonum) представляет собой полимер N-винилпирро- лидона. Поливинилпирролидон (ПВП) получают при полимеризации мономера — винилпирролидона:

—Н₂С—СН—

1

НгС^ ^с=о

I I

Н₂с сн₂

_ J П

Поливинилпирролидон

где п — степень полимеризации.

ПВП — бесцветный и прозрачный, гигроскопичный полимер (м.м. 10 000—100 000). Наиболее широко применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600—35 000. Он растворим в воде, спиртах, глице­рине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками).

ПВП используется в медицине и фармацевтиче-

ской технологии как стабилизатор эмульсий и суспен­зий, пролонгирующий ^компонент, наполнитель для таблеток и драже. Он~также входит в состав цлазмо- заменителей, аэрозолей,. глазных лекарственных пле­нок. Гели на основе ПВП используют для приготовле­ния мазей, в том числе предназначенных для нанесе­ния на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В пос­ледние годы получили очень широкое распространение, полиакриламид (ПАА) и его производные.

СН₂ —СН —

I

0. = С — NH2jn,

ПАА — полимер белого цвета, без запаха, раство­рим в воде, глицерине. Водные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, он широко используется для лекарственных биорастворимых хдазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарст­венных пленок — тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами.

ПАА перспективен для создания новых лекарст­венных форм.

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) представляют собой полимеры этиленоксида:

Н(—ОСН₂—СН₂—)„ОН

Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимери­зации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400—4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную, жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цве­та с температурой плавления 53—61 °С.

Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются

с угле водородами и жирами, образуя с ними эмуль­сию; малочувствительны к изменению pH, стабильны при хранении.

ПоО обладают крайне малой токсичностью, что обусловливает весьма широкое применение в фарма­цевтической практике — в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев и других лекарственных, форм. Основы для мазей чаще всего представляют Собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказыва­ют высушивающее действие на слизистые оболочки.

ПЭО удобно использовать также для суппозитор- ных основ.

Производными сополимеров этиленоксида являются спены и твины.

С пены (Spans)—эфиры сорбнтана с высшими жирными кислотами.

О—С—R II О

н₂с^/°'^ч'с—сн₂— ^Н\1 1/Н но—с. .с—он с /\ н он

Спен

Наиболее часто применяются спены — эфиры выс­ших жирных кислот: спен-20 — эфир лауриновой кислоты СцНззСООН; спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты С15Н31СООН; спен-60 — эфир стеариновой кислоты С17Н35СООН; спен-80 — эфир олеиновой кис­лоты С17Н33СООН.

Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.

Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидрокси­да (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксидов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому

применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

/О /Н н₂с ^с—ch₂ocor

^Н\1

НО(ОСН₂—СН₂)п— (ОСН₂—СН₂)лОН

/ N0CH2—СН₂)лОН

и

Твин -80

Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минераль­ных. Служит хорошим эмульгатором с высоким зна­чением ГЛБ (15—16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и су­спензий, в том числе и для инъекционного введения.

Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кис­лотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) общей формулы:

АОСН₂

н ОН но н

о

II

Моноэфир сахарозы: А= —C~-R; В= Н

Диэфир сахарозы: А = В = —C“~R

Жиросахара — новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распа­даются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяются в качестве солюбилизаторов, дм^сладаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабили­заторов.

Силиконы (Siliconum) представляют собой кремнийорганические полимеры. По структуре под­разделяются на линейные, сетчатые и циклические.

R

I

-Si

I

R

R

I

-Si—О

Линейные

-Si

I

R

R

I

-Si-

1

0

1

-Si-

о

-о-

о-

-о-

Сетчатые

Т

-R—-Si — О Si О-

R

I

-Si— ••

I

R

R

I

-Si

0

1

-Si

I

о

R R \/

Циклические О О

^R\l ■ I /^R

_R/^SI'0-^S4_R

Среди кремнийорганических полимеров наиболь­ший интерес с фармацевтической точки зрения пред­ставляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемые в виде олигомеров (кремний- органические жидкости). Основу силиконов состав­ляет силоксановый скелет — цепь чередующихся ато­мов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости:

С₂Н₅

I

-Si —О I

С2Н5

С₂Н₅

I

•Si —

О — I

С2Н5

Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а полимер со степенью конденса­ции 15 — эсилон-5. Они представляют собой бесцвет­ные, прозрачные, вязкие, гигроскопичные жидкости без запаха и вкуса.

Силиконы обладают рядом ценных свойств, обу­словливающих возможность их применения. В связи с отсутствием химически активных групп они харак­теризуются высокой химической инертностью: не окис­ляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей и лини­ментов (вазелином, парафином, маслами раститель­ными). В эсилонах хорошо растворяются полярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол и др.).

Биологическая инертность силиконов свидетель­ствует об их перспективности для применения в каче­стве носителей в лекарственных препаратах при раз­личных путях введения. Они также используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силико­новые жидкости используют для защиты кожи в ка­честве кремов, лосьонов и мазей. Хорошая переноси­мость кожей (не нарушают тканевое дыхание, тепло­обмен), тканями и слизистыми оболочками, длитель­ная стабильность и совместимость со многими лекар­ственными веществами послужила основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах для внутримышечного и на­кожного применения.

5.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фар­макокинетику лекарственных форм можно разделить на следующие группы: формообразующие,* стабили­зирующие (стабилизаторы), пролонгирующие (про- лонгаторы), солюбилизирующие (солюбилизаторы), корригирующие (корригенты).

1. Формообразующие вещества

Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность изготовить лекарственные формы исходя из агрегатного состояния, создавать необхо­димую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие физиче­ские требования, предъявляемые к лекарственным формам. Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхож­дения. ^

Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто исполь­зуется вода (дистиллированная или для инъекций), в качестве неводных растворителей — этанол, глице­рин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтилен- оксид (чаще с м.м. — 400), пропиленгликоль, этило- леат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил-бен- зоат и др. Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекар­ственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида лекарствен­ной формы. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания: липофильные (вазелин, жиры, силико­новые основы и др.); гидрофильные (полиэтиленоксид- ные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных и др.); дифильные (чаще всего эмуль­сионные основы). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нераство­римые в воде (масло какао, бутирол, масла гидро- генизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

2. Стабилизирующие вещества (стабилизаторы)

Стабильность — свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов в настоящее время следует рассматривать как весьма актуальную комплексную проблему в целом: устой­чивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии),

устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекар­ственных препаратов к микробной контаминации (схема 5.3).

СХЕМА 5.3. Стабилизирующие вспомогательные ве­щества

Стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем в основном имеют большое значение для гетерогенных (неоднородных) систем (суспензий и эмульсий), довольно часто используемых в медицин­ской практике благодаря ценным фармакокинетиче­ским, терапевтическим свойствам: возможность изго­товления и использования лекарственных препаратов из труднорастворимых или практически нерастворимых лекарственных средств; продленность действия лекар­ственных веществ; осуществимость различных спосо­бов введения, в том числе и инъекционного; снижение раздражающих свойств и неприятного вкуса; точность дозирования этих лекарственных форм. Так, стабиль­ные суспензии бария сульфата, широко используемые при исследованиях, позволяют своевременно диагно­стировать изменения слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового, необходимые для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции. Получены эмульсии и для внутривенного введения с некоторыми жирораствори­мыми цитостатиками и многие другие эффективные лекарственные препараты.

К стабилизаторам лекарственных форм — гетеро­генных дисперсных систем — можно отнести производ­ные МЦ, пектины, альгинаты, бентонитовые глины, аэросил, твины и спены и ряд других веществ. Нередко с целью снижения количества этих веществ и повы­шения их активности используют различное сочетание стабилизаторов.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для лекарственных форм, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких лекарственных форм. Примене­ние стабилизаторов основано на угнетении процессов гидролитического или окислительно-восстановитель­ного разложения лекарственных веществ. Для пре­дотвращения гидролитических процессов используют кислоты (хлороводородную и др.) или щелочные компоненты (натрия гидроксид, натрия гидрокарбо­нат) в зависимости от свойств раствора лекарствен­ного вещества. Иногда наиболее эффективно в этом случае использовать буферные системы: боратно-аце- татные, боратные, фосфатные и др. Одним из основных способов повышения устойчивости лекарственных веществ является применение ПАВ и ВМС. При этом стабилизирующее действие осуществляется путем мицеллообразования и связывания молекул лекар­ственных веществ с мицеллами. Например, анионо­генные ПАВ уменьшают скорость гидролиза дикаина в 10 раз, новокаина — в 4 раза.

В технологии лекарственных форм используют добавление стабилизаторов, тормозящих окислитель­но-восстановительные процессы в растворах лекар­ственных веществ и ряда вспомогательных компо­нентов (мазевых и суппозиторных основ и др.), так как окисление физиологически активных веществ происходит довольно часто. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами, а также полимерные упаковочные материалы. Реакции окисле­ния могут быть ингибированы путем добавления не­больших количеств вспомогательных веществ, назы­ваемых антиоксидантами (противоокислителями). Из­вестно множество антиоксидантов (АО) как природ­ного, так и синтетического происхождения. Механизмы процессов окисления и торможения с помощью АО в настоящее время хорошо изучены. АО, как правило, в химическом отношении являются очень реакционно­способными веществами и вступают во взаимодей­ствие с активными ингредиентами, влияя на стойкость и эффективность лекарственных препаратов. В каче­стве АО предложены производные фенола, аромати­ческие амины, производные серы (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевина и др.), а также трилон Б, кислота аскорбиновая, токоферолы и многие другие соединения.

По механизму действия АО делят на 3 группы. К первой группе относятся собственно АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свобод­ными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции (бутилокси- анизол, бутилокситолуол, нордигидрогваяретовая кис­лота, токоферолы). Вторая группа представлена восстанавливающими АО, имеющими более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем на­ходящиеся в системе окисляющиеся соединения. Окислению последних предшествует окисление восста­новителя находящимся в системе кислородом (произ­водные кислоты сернистой, органические соединения серы, кислота аскорбиновая и др.). Третья группа— синергисты АО, собственное антиокислительное дей­ствие которых незначительно, однако они способству­ют усилению действия других АО, например, образуя комплексы с ионами металлов, катализирующих окисление, или регенерируя АО (кислоты лимонная и винная, ЭДТА и др.).

В технологии лекарственных форм в последние годы довольно часто используют комплекс стабили­заторов, обладающих синергическим эффектом.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных пре­паратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил произ­водственного процесса, которые должны способство­вать максимальному снижению микробной контами­нации лекарственных препаратов. Консерванты явля­

ются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в про­цессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорга­низмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

В ГФ XI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других лекарственных форм, сывороток и вакцин включены: хлорбутанол- гидрат (0,05—0,5%); фенол (0,25—0,3%); хлоро­форм (0,5%); мертиолат (0,01 %); нипагин (0,1 %); нипазол; кислота сорбиновая (0,1—0,2 %) и другие вещества, разрешенные к медицинскому применению. В ГФ XI в отличие от предыдущих фармакопей приведены консерванты, предназначенные для всех неинъекционных лекарственных форм.

Металлоорганические соединения ртути обладают высокой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. Наиболее часто используют мертиолат (Merthiolatum, Thiomersal), натрие­вую соль этилтиосалицилата:

Q- COONa S - Hg - С2Н5

Мертиолат представляет собой порошок кремового цвета, устойчив на воздухе, разлагается на свету, растворяется в 1 части воды и 8 частях этанола. Мертиолат применяется для консервирования глазных капель (0,005 %), глазных мазей (0,02 %), инъекцион­ных растворов (0,01 %), мазей (0,1 %).

Мертиолат является эффективным консервантом, однако нередко вызывает аллергические реакции при продолжительном применении.

Органические соединения многочисленны. К. этой группе противомикробных стабилизаторов (консерван­тов) относятся спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.

Из спиртов наиболее часто используются этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат.

Спирт этиловый — этанол (Spiritus aethyli- cus), являясь экстрагентом при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного расти­тельного сырья, в то же время выполняет роль кон­серванта. Для консервирования некоторых эмульсий применяют этанол в количестве 10—12 % от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах — до 20 %. Однако наилучшими антисептическими свойствами обладает 70 % этанол, поэтому, присут­ствуя в галеновых препаратах в количестве до 20 %, он оказывает слабый консервирующий эффект.

Большей активностью по сравнению с этанолом обладает спирт бензиловый (Spiritus ben- zylicus) :

Спирт бензиловый представляет собой жидкость с приятным ароматическим запахом и жгучим вкусом. Растворяется в 25 частях воды, 1 части 50 % этанола. Спирт бензиловый в 0,9 % концентрации применяют для консервирования глазных капель (содержащих кортизона ацетат), гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ; в количестве 2 % — для консервирования 15 % раствора нембутала для инъек­ций, а также препаратов радиоактивных изотопов и противоопухолевых веществ.

Эффективным консервантом является хлор­бутанолгидрат (Chlorbutanolum hydratum):

Cl СНз I I

Cl —С—С —ОН-¹/2НгО

1. I Cl СНз

Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с запахом камфоры. Он очень мало раст-* ворим в воде (1 : 250), легко растворим в 90 л эта ноле, маслах жирных и вазелиновом, глицери1 Хлорбутанолгидрат в 0,5 % концентрации примени, для консервирования экстракционных препарат., соков свежих растений, органопрепаратов. ру же

его используют для консервирования глазных капель, эмульсий, капель для носа. Хлорбутанолгидрат совме­стим со многими лекарственными веществами.

Другую группу консервантов — органических со­единений представляют фенолы (фенол, хлоркрезол). Наиболее старым из них является фенол (Phe- nolum):

U,25—0,5 % растворы фенола эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздража­ющим действием. Он нередко способствует аллерги­ческим проявлениям. Поэтому фенол не применяется для консервирования мазей, глазных капель, суппо­зиториев.

Наиболее часто из производных фенола использу­ется в качестве консерванта хлоркрезол (Clor- cresolum):

CI

Хлоркрезол представляет собой бесцветные кри­сталлы с характерным запахом. Растворим в 250 ча­стях воды (лучше в горячей), этаноле, маслах жир­ных. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отно­шении бактерий и грибов, в то же время он менее токсичен. Растворы хлоркрезола применяются для консервирования глазных капель (0,05 %), инъекцион­ных растворов (0,1 %), мазей (0,1—0,2 %).

представляет собой кристаллическое вещество белого цвета со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты

Широкое распространение в фармацевтической тех­нологии как консерванты получили органические кислоты: бензойная и сорбиновая. Кислота бен­зойная (Acidum benzoicum):

растворим в 350 мл воды или 3 мл этанола, или 8 мл хлороформа. Кислота бензойная широко исполь­зуется как консервант. Обычно применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды). Кислота бензойная и ее соли оказывают сильное действие на дрожжевые грибы, особенно в кислой среде. Кислоту бензойную и ее натриевую соль используют для консервирования сиропов сахар­ного и лекарственного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с антибиотиками и других препаратов, предназначенных для внутреннего применения.

Наиболее эффективным и биологически безвредным консервантом является кислота сорби новая (Acidum sorbicum):

НС — СН

2. II

СНз-СН сн-соон

Кислота сорбиновая представляет собой белый мелкокристаллический порошок со слабым раздража­ющим запахом и слабокислым вкусом. Она в концент­рации до 0,15 % растворима в воде, до 0,2 % — в мас­лах жирных и минеральных, хорошо растворима в этаноле. Помимо кислоты сорбиновой, в качестве консервантов применяют ее калиевую соль.

В настоящее время кислоту сорбиновую Синтези­руют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии пиридина.

Кислота сорбиновая разрешена во многих странах мира для консервирования пищевых продуктов, так как менее токсична, чем обычно применяемые кислоты- консерванты, и безвредна для человека даже в боль­ших количествах. Она способствует повышению иммунобиологической активности организма. Подобно другим кислотам-консервантам, кислота сорбиновая наиболее эффективна при значениях pH 3,0—4,0. Она проявляет очень сильную фунгицидную актив­ность, тормозит рост кишечной палочки, золотистого стафилококка, вульгарного протея и др.

Большой интерес представляет использование кис­лоты сорбиновой для консервирования галеновых препаратов (сахарный и лечебные сиропы, экстракты й др.). Ее рекомендуют для консервирования кон­центрированных растворов натрия бромида, кальция

хлорида, микстуры Павлова. Растворы кислоты сорбиновой (0,2 %) являются эффективными консер­вантами мазей, особенно эмульсионного типа, и ли­ниментов промышленного производства.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кисло­ты — парабены (нипагин, нипазол) нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевти­ческой промышленности многих стран. Они включены во многие фармакопеи и, в частности, в ГФ XI. Наибо­лее широко используют метиловый и пропиловый эфиры.

Пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты известен под названием нипазол (Nipasolum):

Нипагин (Nipaginum) представляет собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты:

Эфиры парагидроксибензойной кислоты представ­ляют собой белые кристаллические, без запаха и вкуса порошки, плохо растворимые в воде, растворимые в маслах и очень хорошо — в органических раство­рителях. Лучшей растворимостью обладает нипагин, поэтому он чаще применяется в водных растворах, нипазол одинаково растворим в воде и маслах. По антисептическим свойствам парабены в значитель­ной степени превосходят фенол, например пропиловый эфир — 17 раз. Более сильное консервирующее дей­ствие достигается при сочетании 0,025 г пропилового и 0,075 г метилового эфиров (1 : 3). Особенно эффек­тивна смесь ингредиентов в этом соотношении для консервирования мазей и эмульсий, если ее взять 0,2 % от массы мази или эмульсии.

Парабены рекомендуют для консервирования глаз­ных капель. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для лекарственных препаратов, предназначенных для внутреннего применения, гале­новых препаратов (сиропа сахарного), настоев и от­варов, концентрированных растворов, суспензий рент­

геноконтрастных, гормональных и противотуберкулез­ных средств, антибиотиков, пероральных эмульсий; их также вводят в состав желатиновых капсул. Широко используются парабены для консервирования мазей и их основ.

СНз

I

Н2С — N — R I

СНз

Представителями солей четвертичных аммониевых соединений являются бензалкония хлорид, диметил- додецилбензиламмония хлорид. Как антибактериаль­ные вещества значительное распространение получили соли четвертичных аммониевых соединений, относя­щиеся к группе синтетических катионоактивных ПАВ, основным из которых является бензалкония хлорид (Benzalconii chloridum).

CI, где R от CsHi7 до С18Н37

Для консервирования лекарственных препаратов наиболее широкое применение нашел бензалкония хлорид — смесь хлоридов алкилметилбензиламмония. Установлено, что антибактериальная активность бен­залкония хлорида проявляется при содержании в радикале от 8 до 16 атомов углерода.

Бензалкония хлорид представляет собой кристалли­ческое вещество белого цвета, очень хорошо раство­римое в воде. Водные растворы его бесцветны, устой­чивы к изменениям температуры, pH среды. Он со­храняет активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1 : 50 ООО бензалкония хлорид эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий й грибов и не обладает токсичностью. При использова­нии в мазях не оказывает раздражающего и аллер- гизующего действия. Бензалкония хлорид в концентра­ции 1:10 ООО применяют в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Другим соединением этой группы, представляющим значительный интерес, является отечественное веще­ство, синтезированное на кафедре органической

химии I МММ им. И. М. Сеченова — диметил- д о д е-ц и л б е н з и л а м м о н и я хлорид (Dime- thyldodecylbenzilammonium chloridum) ДМДБАХ.

СНз

I

СН₂—С — N — С12Н25 CI'

I

СНз

Это — желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, этаноле. ДМДБАХ в отличие от зарубежного бензалкония хлорида представляет собой индивидуальное ве­щество.

Изучение отечественного консерванта, проведенное на кафедре аптечной технологии лекарственных форм фармацевтического факультета I ММИ им. И. М Се­ченова совместно с сотрудниками Московского научно- исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава РСФСР, Всесоюзного кож­но-венерологического института им. Короленко и Цент­ральной научно-исследовательской лаборатории им. С. И. Чечулина I ММИ им. И. М. Сеченова, позво­лило установить преимущество этого вещества по сравнению с зарубежным бензалкония хлоридом (БАХ). ДМДБАХ оказывает быстрое антимикробное действие в 0,01 % концентрации. Гибель микроорга­низмов наступает через 15—60 мин, что имеет боль­шое значение для консервирования лекарственных препаратов, применяемых многократно в течение суток. По сравнению с зарубежным БАХом ДМДБАХ обладает сильными спороцидными свойствами, он активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей фло­ры при глазных заболеваниях, нередко осложняя течение последних. Антимикробная активность ДМДБАХ не снижается в присутствии многих лекар­ственных веществ, он совместим с пролонгирующими компонентами (МЦ, поливинолом и др.) и мазевыми основами (вазелином, консистентной эмульсией, гидро­фильными и глазными основами).

Эфирные масла (Olea aetherea) используют в качестве консервантов для лекарственных препара­тов наружного применения (мази, эмульсии, лини­менты и др.). Особый интерес представляют эфирные

юз

масла, содержащие фенольные соединения, например лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отно­шении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы.

В настоящее время все большее применение на­ходят не индивидуальные консерванты, а сочетания антимикробных веществ, обладающих синергическим эффектом и имеющих широкий спектр антимикробного действия.

Примеры повышения качества лекарственных пре­паратов (стабильности) при добавлении консервантов приведены в табл. 5.1.

Таблица 5.1. Сроки использования глазных капель и примочек

Препарат	Капли, сут	Примочки, сут
Без консерванта	3	Свежеприготовленные
С консервантом	30	10

Консервирование удобно для аптек (возможность внутриаптечной заготовки) и больного (сокращение числа обращений в аптеку), важно экономически (использование всего выписанного количества лекар­ственного препарата.

Решение проблемы стабильности лекарственных препаратов является весьма актуальным. Нестабиль­ность жидких лекарственных препаратов, изготовля­емых в аптеках, находит отражение в регламентации сроков их хранения (от 1 до 10 сут). Сроки же хране­ния лекарственных препаратов после вскрытия упаков­ки при применении лекарственных препаратов в до­машних условиях и лечебных учреждениях еще не установлены. Нестойкость сдерживает процесс сокра­щения количества лекарственных препаратов индиви­дуального изготовления и увеличения доли серийного внутриаптечного производства, мешает централизован­ному изготовлению в крупных аптеках и снабжению ими сельских аптек.

3. Солюбилизирующие вещества

(солюбилизаторы)

С целью увеличения растворимости труднораство­римых или практически нерастворимых лекарственных веществ применяют ПАВ, имеющие высокое значение ГЛБ, например твин-80, желчные кислоты. Эти вещества часто называют солюбилизаторами. Солю­билизация — процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в разведенный водный раствор ПАВ с образованием термодинами­чески устойчивой системы. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофильные свойства ПАВ, что сопро­вождается возрастанием их растворимости в воде.

Физико-химнческие свойства ПАВ: поверхностная активность, величина ККМ и ГЛБ, являются опре­деляющими для их солюбилизирующих свойств.

В фармацевтической практике давно используют солюбилизированные растворы. Ихтиол представляет собой ихтиоловое масло, солюбилизированное аммо­ниевой солью сульфаихтиоловой кислоты; мыльно- крезоловые препараты и др. Солюбилизаторы исполь­зуют для изготовления лекарственных форм (чаще растворов) для наружного, внутреннего и инъекци­онного введения. Применение солюбилизатора позво­ляет готовить лекарственные формы с новыми практически нерастворимыми высокоэффективными лекарственными веществами. Это группы новых анти­биотиков, цитостатиков, гормональных препаратов и других соединений. Так, например, при использова­нии твина-80 получены инъекционные лекарственные формы нового высокоэффективного цитостатика фене- стерина, гормонов (синестрола, октэстрола) для инъекций (ранее таблетки), эфирных масел (мятного для изготовления воды мятной), водные растворы камфоры (взамен масляных) и др.

Положительным моментом при использовании растворов солюбилизированных веществ, с точки зре­ния эффективности лечения, является быстрая и пол­ная резорбция лекарственного вещества, что обеспечи­вается высокой дисперсностью его и влиянием ПАВ на мембранную проницаемость клеток. Это может привести и к снижению дозировки лекарственных веществ. Многие солюбилизированные лекарственные вещества (гидрокортизон, преднизолон, синестрол,

барбитураты, антибиотики и др.) не теряют, а нередко благодаря улучшению резорбции повышают свою активность, особенно в водных растворах.

Кроме того, при использовании солюбилизаторов появляется возможность замены растворителя для инъекционных растворов. В частности, это очень важно при изготовлении инъекционных растворов камфоры. Часто назначаемые больным при сердечно­сосудистых заболеваниях масляные растворы камфоры плохо рассасываются и нередко образуют олеомы — опухоли, что не отмечается при введении водных растворов камфоры.

Использование солюбилизаторов позволяет также заменить один путь введения лекарственного веще­ства другим, менее опасным и более удобным для больного. Например, таблетки гризеофульвина (про­тивогрибковый антибиотик, нерастворимый в воде), назначаемые больному в течение продолжительного времени при кожных заболеваниях, можно заменить солюбилизированным раствором его, применяемым наружно. В данном случае снижается опасность кандидомикоза, возникающего при длительном перо- ральном использовании антибиотиков.

Таким образом, применение солюбилизаторов от­крывает широкие технологические возможности полу­чения высокоэффективных лекарственных препаратов с более удобным для больного способом введения.

4. Пролонгирующие вещества

(пролонгаторы)

Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. Лекарственные средства пролонгированного действия — это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспе­чивающей увеличение продолжительности действия.

Использование пролонгированных лекарственных форм известно более 20 лет и вызвано отрицательными явлениями, возникающими при .быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстрым разрушением в нем, например, антибиотиков, гормо­нов, витаминов и др. При этом возникает необходи­мость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и в свою очередь обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллер­гические реакции, раздражение и т. п.). Многократная инстилляция глазных капель вызывает мацерацию слизистой оболочки глаза и тем самым способствует возникновению инфекционных процессов. Быстрое выведение лекарственных веществ из организма вызывает появление устойчивых форм микроорганиз­мов. Частое применение лекарственных препаратов неудобно и • для больного. Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием кото­рых сохранял бы в организме в течение длительного или заданного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.

К пролонгирующим компонентам, помимо требова­ний, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации.

В настоящее время установлено, что пролонги­рование действия лекарственных веществ зависит от уменьшения скорости высвобождения их из лекар­ственной формы, депонирования лекарственного веще­ства в органах и тканях, инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из орга­низма. Известно, что максимум концентрации лекар­ственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма. Для создания лекарственных препаратов с пролонгированным действием можно использовать химические, физиологические и технологические ме­тоды. К химическим методам относятся синтез трудно­растворимых солей сложных эфиров, т. е. создание новых лекарственных веществ, что не всегда возмож­но. Физиологические методы пролонгирования заклю­чаются в воздействии различных факторов (чаще всего веществ) на организм с целью задержки выве­дения лекарственного вещества. Этот метод часто не безопасен для больного, в связи с чем мало исполь­зуется. Наибольшее распространение получили техно­логические методы пролонгирования: повышение вяз­кости дисперсионной среды (заключение лекарствен­ного вещества в гель); создание соединений лекарст­венных и вспомогательных веществ за счет физико­химических или химических (ковалентных или ионных) связей; иммобилизация лекарственных веществ на биодеградирующих системах; заключение лекарствен­ных веществ в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание других лекарственных форм, например глазных лекарственных пленок вместо растворов и другие методы.

Для экстемпорально изготовляемых лекарственных препаратов наиболее приемлемым технологическим методом является заключение лекарственного веще­ства в гель или использование в качестве диспер­сионной среды неводных растворителей (ПЭО-400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов наиболее широко исполь­зуют растворы ВМС, причем различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, К.МЦ и нат- рий-КМЦ (1%), поливинол (1,4—2%), полиакрил­амид (0,5—1 %), поливинилпирролидон, коллаген и другие ВМС. Например, в настоящее время при­меняются глазные капли — 1 % растворы пилокарпина гидрохлорида, скополамина гидробромида и 10 % растворы сульфацил-натрия, пролонгированные 1 % МЦ, и другие лекарственные препараты. С целью пролонгирования действия глазных капель, инъекцион­ных растворов используют и полиглюкин.

5. Корригирующие вещества (корригенты)

К корригентам относится группа вспомогательных веществ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Корригирующие вещества имеют большое значение в детской практике. Установлено, что эффек­тивное терапевтическое средство, имеющее неприятный вкус, у детей оказывает во много раз меньший эффект или вообще не оказывает лечебного воздействия. Корригирующие вспомогательные вещества имеют давнюю историю, однако в настоящее время они используются еще недостаточно, что связано с реше­нием ряда проблем. Так, учитывая сложное восприятие вкуса, трудно осуществлять подбор корригентов для лекарственных веществ, обладающих горьким, соле-

ным, кислым вкусом или сложными их сочетаниями. Необходимо также учитывать возможность изменения всасываемости лекарственных веществ из корригиро­ванных лекарственных форм. Известно, например, что сахарный сироп и некоторые фруктовые сиропы снижают резорбцию амидопирина, сульфаниламидов, антибиотиков из корригируемых ими форм.

При подборе корригирующих веществ следует учитывать основные положения теории вкуса. Если все вкусовые ощущения разделяют на четыре основные группы (ощущения кислого, сладкого, горького, соленого), то лекарственные вещества имеют более сложные сочетания ощущений (например, горько- соленый, сладко-кислый и др.). Отсюда сложность в подборе корригентов для лекарственных веществ.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и син­тетические вещества обычно в виде растворов, сиро­пов, экстрактов, эссенций. Из сиропов особенно распространены сахарный, вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее пер­спективным является сорбит — заменитель сахарозы, образуя вязкие растворы, он также стабилизирует многие лекарственные вещества. Помимо указанных веществ, для исправления вкуса используют различ­ные ВМС, макромолекулы которых как бы обвола­кивают молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относятся агар, альгинаты, МЦ, пектины. Корригирующим действием обладают и эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

Таким образом, применение вспомогательных ве­ществ. представляет актуальную проблему современной технологии лекарственных форм. Рациональное ис­пользование вспомогательных веществ позволяет зна­чительно повышать эффективность фармакотерапии.

Получение же новых вспомогательных веществ позволит создавать принципиально новые высоко­эффективные лекарственные формы, удобные для применения и имеющие достаточно длительные сроки годности.

Контрольныевопросы

1. Что такое вспомогательные вещества? Какова их роль в техно­логии лекарственных форм?

2. Какие требования предъявляются к вспомогательным веще­ствам?

3. Можно ли использовать вспомогательные вещества, не вклю­ченные в нормативно-техническую документацию (НТД)? Перечислите основную.

4. Какова целесообразность классификации вспомогательных ве­ществ по их природе и химической структуре?

5. Как классифицируют вспомогательные вещества в зависимости от влияния их на технологические сволства и фармакокинетику лекарственных форм? Какова целесообразность такой класси­фикации?

6. Какие полусинтетические и синтетические ВМС наиболее широко используют в качестве вспомогательных веществ?

7. Какие производные МЦ используют в качестве вспомогательных веществ? В каких концентрациях применяют эти вещества в зависимости от цели их использования?

8. Каковы свойства силиконовых жидкостей, которые обеспечи­вают перспективность использования их в технологии лекар­ственных форм?

9. Для каких лекарственных форм используют в качестве вспомо­гательных веществ полиэтиленоксиды?

10. Перечислите основные свойства ВМС, которые позволяют использовать их в качестве вспомогательных веществ?

11. Какими свойствами обладают молекулы ПАВ? Каково значение ГЛБ при выборе стабилизаторов гетерогенных систем?

12. В чем заключается механизм стабилизирующего действия ВМС и ПАВ?

13. Почему стабилизация лекарственных форм рассматривается как комплексная проблема?

14. Каково назначение консервантов в технологии лекарственных форм?

15. Каков механизм пролонгирования действия лекарственных веществ в лекарственных формах?

16. Как решается проблема корригирования вкуса лекарственных препаратов?

Г л а в а 6

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Классификация помогает характеризовать отдель­ные явления, факты в зависимости от принадлежности к той или иной группе классификации, позволяет предвидеть еще неизвестные или неизученные явления и предметы.

Задачей технологии лекарственных форм является создание разнообразных продуктов, применяемых в качестве лекарственных препаратов. Свойства, природа и пути создания их весьма разнообразны и требуют целесообразной классификации. В техно­логических отраслях правильная классификация по-

зволяет заранее определить оптимальную схему изго­товления того или иного продукта. В учебном курсе она облегчает изучение материала.

Однако следует иметь в виду, что всякая класси­фикация условна, поэтому возможно ее дальнейшее совершенствование. Провизоры (фармацевты) должны быть знакомы со всеми видами классификаций лекар­ственных форм.

В настоящее время существует несколько систем классификации лекарственных форм, основанных на разных принципах. Каждая классификация в той или иной мере придает предмету определенную строй­ность.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ И СПОСОБАМ

ПРИМЕНЕНИЯ

Классификация лекарственных форм по агрегатно­му состоянию предложена академиком Ю. К- Траппом. Все лекарственные формы по агрегатному состоянию делят на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные.

К твердым лекарственным формам относятся сборы, порошки, таблетки, пилюли, свечи, шарики, палочки, гранулы, микрогранулы; к мягким — мази, пасты, пластыри; к жидким — микстуры, капли, при­мочки, полоскания, ванны, впрыскивания; к газообраз­ным— газы, пары (распыленные жидкости), аэро­золи.

Классификация по агрегатному состоянию при всем несовершенстве удобна для первичного разделе­ния лекарственных форм, поскольку характеризует геометрическую форму (например, суппозитории кони­ческие, цилиндрические). С агрегатным состоянием связана возможность придания лекарственному пре­парату той или иной формы. Например, пилюли, шарики, которые нельзя сделать из мягких масс. Эта классификация позволяет определить насхудление- и скорость~дёйстеия лекщяпвенных-фердагТ'ак, жидкие лекарственные формы оказывают действие быстрее, чем твердые, поскольку прежде чем всосаться, они должны раствориться в биологических жидкостях организма. Однако классификации лекарственных

форм по агрегатному состоянию имеют ряд недостат­ков. Так, одна и та же лекарственная форма в зави­симости от физических свойств вспомогательных веществ относится к разным группам (например, суппозитории на жировой основе — мягкие лекар­ственные формы, на нежировой — твердые и др.). Не учитываются особые требования, предъявляемые к лекарственным формам в зависимости от способа применения (например, порошки, предназначенные для внутреннего применения, и порошки, наносимые на раневую поверхность). Кроме того, агрегатное состояние не содержит информации о технологических процессах, которые использовали при изготовлении лекарственной формы, что является главным призна­ком в технологии, так как технология — это наука о производственных процессах.

Однако эта классификация сохранилась до настоя­щего времени, включена в ГФ XI с целью первона­чальной характеристики лекарственных форм.

Более совершенной является классификация, осно­ванная на способе применения лекарственных форм, предложенная В. А. Тихомировым. Эта классификация предъявляет ряд определенных требований к лекар­ственным формам, которые должны быть выполнены в процессах изготовления (однородность смешения, стерильность, прозрачность, точность дозирования и т. п.).

На основании путей введения все лекарственные формы делят на две большие группы: энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К энтеральным относятся следующие пути введе­ния: через рот, под язык, через прямую кишку. Наибо­лее старый и распространенный способ — перо- рал ь н ы й (от лат. per — через, os, oris —> рот), через рот' (per os). Это наиболее простой и удобный путь введения. Через рот удобно принимать и твердые, и жидкие лекарственные формы. Лекарственные средства, принятые через рот, всасываются в тонкой кишке относительно медленно. Это зависит от функ­ционального состояния слизистой оболочки кишки, pH среды и ее содержимого. Следует иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется, и лишь затем они поступают в общий кровоток. Для некоторых веществ перораль-

ный путь введения неэффективен, так как вещества разрушаются или под влиянием ферментов кишечника, или в кислой среде желудка (панкреатин, инсулин). Кроме того, при этом способе введения лекарственные вещества обнаруживаются в кровяном русле не ранее чем через 30 мин. Поэтому этот путь введения не может быть использован при оказании быстрой ле­чебной помощи. Модификацией перорального пути является сублингвальное вдеугение (под язык) с целью местного и общего действия~Л$каре1 шЯГные вещества довольно быстро всасываются через слизи­стую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения, минуя барьеры желудочно- кишечного тракта и печени. Сублингвально назначают вещества с высокой активностью: половые гормоны, валидол, нитроглицерин, доза которых невелика.

Ректальный (от лат. rectus — прямой) путь введения — через прямую кишку (per rectum) исполь­зуют как в целях местного, так и общего действия. Ректальный путь введения удобен в детской практике, у больных в бессознательном состоянии, в гериатрии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7—10 мин через систему нижней и средней гемор­роидальных вен, поджелудочную вену, нижнюю полую вену. При этом лекарственные вещества поступают в общий кровоток, минуя печень. Лекарственные вещества не подвергаются воздействию ферментов пищеварительного тракта. Поэтому обязательно сле­дует соблюдать и проверять дозы для ядовитых и сильнодействующих веществ.

-— Парентеральные (от лат. par entheron — мима кишечника) способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу и легко до­ступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаля­ционные пути введения.

Для воздействия на кожу применяют многие лекарственные формы (присыпки, припарки, мази, пасты, линименты и др.). Действие лекарственных веществ может быть общим и местным. Так как кожа имеет нервные окончания, возможен рефлекторный путь введения лекарственных средств. Так, горчични­ки, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Кожа явля­ется защитным барьером организма. Это связано с эпидермисом, покрытым жиролипоидным слоем

из

(липоиды, холестерин и др.)- Поэтому через кожу хорошо всасываются вещества, растворимые в жирах (фенол, камфора), жидкостях, растворяющих жиро­вую смазку (этанол, хлороформ, эфир). Легко про­ходят через кожу газы и летучие вещества (йод). Всасывающая способность кожи увеличивается при наличии механических повреждений, гиперемии и ма­церации кожи в водянистых выделениях. Через не­поврежденную кожу почти не всасываются водные растворы. Хорошо проникают через кожу заэмульгиро- ванные водные растворы лекарственных веществ. Эти растворы оказывают главным образом местное дейст­вие. Лекарственные вещества через неповрежден­ную кожу можно ввести при помощи постоянного электрического тока (ионофорез), например растворы электролитов, алкалоидов, антибиотиков.

Широко применяется нанесение лекарственных средств на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные, уретральные, вагинальные лекарственные формы. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных со­судов. Слизистые оболочки лишены жировой под­кладки, поэтому хорошо всасывают водные растворы лекарственных веществ. К лекарственным формам местного действия относятся дезинфицирующие, вя­жущие, анестезирующие и др. Уретральные и ваги­нальные формы широко используют не только местно, но и для воздействия лекарственных веществ на органы малого таза.

Особое место среди парентеральных лекарственных форм занимают ингаляционные (от лат. in- halare — вдыхать). С их помощью производят введе­ние лекарственных веществ через дыхательные пути: газы (кислород, азота закись, аммиак), легко летучие жидкости (эфир, хлороформ). Малолетучие жидкости можно вводить при помощи ингаляторов. Интенсив­ность всасывания лекарственных веществ в этом случае объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50—80 м²) и обильной сетью кровеносных сосудов. Действие быстрое, так как происходит прямое проникновение лекарственных веществ в кро­воток.

К числу парентеральных лекарственных форм относятся инъекционные лекарственные формы, вводимые в организм при помощи шприца. Лекар­ственные вещества быстро проникают в кровь и ока­зывают действие через 1—2 мин и ранее. Инъекцион­ные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоя­нии больных, для введения лекарственных средств, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте.

В связи с особым способом введения инъекционных лекарственных форм к ним предъявляются особые требования: стерильность, апирогенность, отсутствие

механических включении и д[У.

Классификация лекарственных форм по путям введения имеет главным образом значение для врача. Путь введения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества. Значение этой классификации для технологии невелико, так как разные лекарственные формы, резко отличающиеся друг от друга по виду, структуре и технологии, вклю­чены в одну и ту же группу, например порошки и микстуры для внутреннего применения.

Классификация лекарственных форм по путям введения более совершенна, чем классификация по агрегатному состоянию. Она имеет некоторое техно­логическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом. Эта классификация находит свое отражение и в оформле­нии лекарственных препаратов: этикетки и сигнатуры: зеленого цвета — для внутреннего применения, желто­го — для наружного и голубого — для инъекционного.

2. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НА ОСНОВЕ СТРОЕНИЯ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ (ДИСПЕРСОЛОГИЧЕСКАЯ)

Основой классификации лекарственных форм дол­жен быть не случайный, а существенно важный признак, определяющий весь технологический процесс их получения. С точки зрения технологии все лекар­ственные формы целесообразно рассматривать как физико-химические системы, которые имеют опреде­ленную внутреннюю структуру и требуют для своего создания последовательности технологических опера­ций, т. е. общей схемы технологического процесса.

При изготовлении всех сложных лекарственных препаратов решают две основные задачи: оптимальное диспергирование лекарственного вещества или не­скольких веществ и равномерное распределение диспер­гированного вещества в массе носителя или других компонентах. Причем эти вопросы приходится решать во всех случаях независимо от агрегатного состояния, способа и места применения лекарственного препара­та. Исключениями являются случаи изготовления простых лекарственных препаратов, состоящих из одного компонента, когда не нужно добиваться равномерного распределения диспергированного ве­щества в массе носителя.

Известно, что физико-химические системы, в кото­рых измельченное вещество распределено в массе другого, называются дисперсными системами (от лат. dispersius — рассеянный, рассыпанный). Распре­деленное вещество составляет дисперсную фазу систе­мы, а носитель — непрерывную дисперсионную среду. Следовательно, все сложные лекарственные формы по своей природе являются разнообразными дисперс­ными системами. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии (учение о дисперсных системах). Учение о дисперсных системах разработано акад. П. А. Ребиндером и его школой, дисперсологическая классификация лекар­ственных форм предложена Н. А. Александровым и разработана А. С. Прозоровским.

Таким образом, классификацию лекарственных форм можно создать на основании следующих при­знаков: наличие или отсутствие связи между части­цами дисперсной системы; агрегатное состояние дис­персионной среды; измельченность дисперсной фазы (табл. 6.1.).

В современной классификации дисперсных систем различают две основные, до известной степени проти­воположные группы: свободнодисперсные системы и связнодисперсные системы.

Свободнодисперсные системы. Эти системы харак­теризуются отсутствием взаимодействия между части­цами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Это бесструктурные системы. Частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную

3

4

я

о.

к

>* 2 и 3

си

2 <и

<и

й>

га

си с \о

си ®

а>

с.» а>

га

а.

^ я о *

Си ь- X й>

я ч S о га

аГ ^н * £ о. * ^ § . я я =Г * га

S3

К

Ч

га

t-

х

я

=г

я

«?

га р*:

а>

5 >»

я 5

а, 2

га ^с

3 -г »я

“ Я щ

►

* ч

я я 3

3* Си и

а,

о

С

s 3 я

-- V4»

Н rv <1» !“*•

3 к

га -г<

си *

Л §

X *

— й>

* У о ^л Ч С* soSos 4J ч « Я «9 а

оэ {-, и< 1< Ь" (г-

о

н о >> Я

со н

си

о

с

О ^s

is

(-* о

е( Я Си <У

CL.

»я

о

я

Я

ч

>я

о

сс

Си

<и »s

в §

а>

0. Си о

3

ь *

0. §

и S

Си’Я VQ О

я »я

¥ о л ^

О)

о си о

3 ’Я S о

* I

a g

<у з

В 5

* о.

и о

с *

° л. rv О, ±7 а>

С с

U с U

ef

о

X

я я я стз

£2 ^m Я о

£ °- я J5

£ a

у s

^w О . S я о ч * о

со _ —

Я J3

S

2 Я н й s у

2 Ч я <i>

Й Д О у

не- я; о >, а> га g з ^

а -

_ О _ S а со о* я о 2 s * •9* а ^s

« S •£ ua в «

• га

« !N С

Я 8 *

S н я

О» О Я

t- Я €0

ё ° g

° «> га

«у 3 си

* * 3

s я 2 о «г

си и О

| £5

О & о

га —

«Р SJ я s

га я

^с »я

я »я ч о я я

S н

Я

О,

CQ

а>

Cl,

О

•в*

и

сетку. Такие системы обладают текучестью и всеми остальными свойствами, характерными для жидкостей. Эти системы называют дисперсными потому, что дисперсная фаза измельчена по трем измерениям: длине, ширине и толщине. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния системы подразделяют на несколько под­групп.

Системы без дисперсионной среды. В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т. е. дисперсионная среда отсут­ствует (она не вносится в процессе изготовления лекарственной формы). По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелко­дисперсные (порошки). Получают их путем механи­ческого измельчения и перемешивания. Основными свойствами являются: большая удельная поверхность; соответствующий запас свободной поверхностной энергии; повышенные адсорбционные свойства; под­чиненность действию силы тяжести.

Системы с жидкой дисперсионной средой. Эта подгруппа охватывает все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой эти системы подразделяются на:

а) растворы — гомогенные системы с максималь­ным измельчением дисперсной фазы (ионная и моле­кулярная— 1—2 нм), связанной с растворителем за счет образования сольватных комплексов при отсутствии поверхности раздела между фазами;

б) золи или коллоидные растворы (мицеллярная степень дробления). Размеры поперечника частиц не превышают 100 мкм, намечается граница раздела между фазами (ультрамикрогетерогенные системы);

в) суспензии (взвеси) — микрогетерогенные си­стемы с твердой дисперсной фазой и жидкой диспер­сионной средой. Граница раздела между фазами видна невооруженным глазом. Размеры поперечника частиц не превышают 0,2—100 мкм. В фармацевтиче­ских суспензиях эти размеры находятся в пределах 30—40—50 мкм, не превышая 100 мкм;

г) эмульсии — дисперсные системы, состоящие из двух жидкостей, не растворимых или слабораствори­мых друг в друге, фаза и среда — жидкости взаимо- несмешивающибся. Размеры поперечника капель жид­кой фазы не превышают 20 мкм;

д) комбинации перечисленных систем.

Сущность технологических процессов сводится к растворению, пептизации, суспендированию и эмуль­гированию. К этой подгруппе относятся микстуры, капли для внутреннего и наружного применения, полоскания, примочки, водные извлечения.

Особое место среди этой подгруппы занимают инъекционные лекарственные формы (растворы, золи, суспензии, эмульсии). Такое выделение объясняется спецификой сйособа применения и в связи с этим необходимостью их стерильности и асептических условий изготовления.

Системы с пластично- или упруговязкой диспер­сионной средой. По агрегатному состоянию диспер­сионная среда занимает среднее положение между жидкостью и твердым телом. В зависимости от дис­персности и агрегатного состояния фазы эти системы подразделяют аналогично системам с жидкой диспер­сионной средой на: а) растворы; б) золи; в) суспен­зии; г) эмульсии; д) комбинированные системы. Их целесообразнее подразделить на следующие группы: 1) бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), которым нельзя придать геометрическую форму; ^/

2. формированные системы, имеющие определен­ные правильные внешние очертания, т. е. определен­ную геометрическую форму (свечи, шарики, палочки). Они получаются путем выливания и выкатывания.

Технология этих схем аналогична технологии систем с жидкой дисперсионной средой. Свойства этих систем несколько сглажены за счет вязкости дисперсионной среды.

Системы с твердой дисперсионной средой. Дисперс­ная фаза может быть растворенной, взвешенной или эмульгированной. Аналогично предыдущей под­группе системы могут быть бесформенными и форми­рованными (наиболее применяемыми являются литые и прессованные шарики, изготовленные на основе жировых масс и твердых полиэтиленгликолей).

Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относятся газовые смеси — аналоги раство­ров, аэрозоли — аналоги коллоидных растворов, тума­ны—аналоги эмульсий и пыли—аналоги взвесей (ингаляции, окуривания).

Связнодисперсные системы. Эти системы состоят из

мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сетки и каркасы. Час­тицы фазы лишены возможности смещаться и могут совершать лишь колебательные движения. Связнодис­персные системы могут содержать дисперсионную сре­ду или быть свободными от нее.

Системы без дисперсионной среды. Это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеива­ния порошков (гранулы, прессованные таблетки). К этой подгруппе относятся также твердые микрокрис­таллические сплавы, состоящие из спаянных друг с другом твердых кристаллитов (масло какао, твердый парафин).

Пропитанные связнодисперсные системы. В на­стоящее время эта подгруппа не является лекарствен­ными формами. Она включает основы, которые исполь­зуют для изготовления мазей, суппозиториев Это раз­нообразные твердые или упругие гели, представляющие собой твердый каркас, образованный переплетением тонких нитевидных образований (оподельдоки, глице­риновые свечи, мягкие сплавы жиров и различных углеводородов).

Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем соответствует технологи­ческим процессам, облегчает обобщения и дает анало­ги и помогает решить основной вопрос при изготовле­нии лекарственных форм. Структурный тип лекарст­венных форм определяет технологическую схему, т. е. сущность и последовательность технологических опе­раций, необходимых для их изготовления. Дисперсоло- гическая классификация позволяет также предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хране­ния как гомогенных (длительно устойчивых), гак и гетерогенных (нестабильных) систем. Классификация дает возможность первично (визуально) оценивать ка­чества приготовленного препарата. Например, извест­но, что растворы должны быть прозрачными (гомоген­ные системы), суспензии — равномерномутными (гете­рогенные системы).

Таким образом, дисперсологическая классификация лекарственных форм имеет большее значение по срав­нению с другими видами классификаций.

Лекарственное лечение неразрывно связано с ле­

карственной формой. В связи с тем что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъ­являют следующие общие требования:

1. соответствие лечебному назначению, биодоступ­ность лекарственного вещества в данной лекарствен­ной форме и соответствующая фармакокинетика;

2. равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и от­сюда точность дозирования;

3. стабильность в процессе срока хранения;

4. соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирование;

5. удобство приема, возможность корригирования неприятного вкуса;

6. компактность;

7. наличие отечественных ресурсов.

Кроме отмеченного, к каждой лекарственной форме предъявляют специфические требования, отраженные в ГФ или другой нормативно-технической документа­ции. Требования к лекарственным формам и их реали­зация нашли отражение в соответствующих главах учебника.

Контрольные вопросы

1. В чем заключается необходимость классификации лекарствен­ных форм?

2. С какой целью используют классификацию лекарственных форм по агрегатному состоянию?

3. Каково значение классификации лекарственных форм по путям введения?

4. На какие группы делятся лекарственные формы в зависимости от путей введения?

5. Перечислите положительные стороны и недостатки классифика­ции лекарственных форм по путям введения.

6. В чем заключается сущность дисперсологической классификации и каково ее значение для технологии лекарственных форм?

7. Каковы основные принципы дисперсологической классификации?

8. В чем состоит отличие свободных дисперсных от связнодисперс­ных систем?

9. Как подразделяются лекарственные формы — дисперсные си­стемы в зависимости от агрегатного состояния дисперсионной среды?

10. На какие дисперсные системы подразделяются лекарственные формы в зависимости от измельченности дисперсной фазы?

И. Каковы общие требования к лекарственным формам?