3 курс / Фармакология / Антисекреторные препараты

М.А. Евсеев

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В НЕОТЛОЖНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

Москва 2009

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Лауреаты Нобелевской премии,

чьи исследования внесли значительный вклад

вформирование и развитие представлений

офизиологии гастро-дуоденального комплекса, этиопатогенезе и методах терапии кислотозависимых заболеваний

Sir John R. Vane

(лауреат 1982 года) Создание патогенетической

концепции НПВП-индуцированного поражения пищеварительной трубки

4

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Sir James W. Black

(лауреат 1988 года)

Идентификация Н2-рецепторов париетальных клеток и разработка лекарственных препаратов, их блокирующих (циметидин)

Ryoji Noyori, William Knowles, К. Barry Sharpless

(лауреаты 2001 года)

Разработка технологии выделения и промышленного синтеза оптических изомеров, в том числе и S - изомера омепразола - эзомепразола .

Barry J. Marshall,

J. Robin Warren

(лауреаты 2003 года) Исследование роли Helicobacter pylori

в этиопатогенезе гастрита и язвенной болезни

5

Глава I.

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Давно канули в лету времена, когда главным средством неотлож­ ной хирургической помощи являлся скальпель, и весьма попу­ лярной была поговорка о том, что «есть врачи, а есть - хирурги».

Современная концепция оказания экстренной хирургической помощи требует от хирурга обладания обширным арсеналом современных диа­ гностических и лечебных технологий, прежде всего - свободного владе­ ния вопросами фармакотерапии неотложных состояний. Это относится, в первую очередь, к разделу неотложной абдоминальной хирургии, по существу - неотложной хирургической гастроэнтерологии, где грань между возможностями медикаментозного лечения и необходимостью оперативного вмешательства становится все более и более тонкой.

На протяжении последних десятилетий лидирующее положение в ар­ сенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастро­ энтерологии традиционно занимают средства антисекреторной терапии. Данное обстоятельство является вполне закономерным, поскольку в боль-

6

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

шинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышенная желудочная секреция. При этом в одних случаях гиперацидное состояние и кислотнопептическая агрессия являются основной причиной повреждения (язвен­ ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровоте­ чением или перфорацией), в других случаях - производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне локальной гипоксии или приема нестероидных противовоспалительных препаратов (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит). И, наконец, гиперацидное состояние способно опосредованно влиять на течение патологического процесса в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз). Удельный вес пациентов, требующих проведения антисекреторной терапии, среди всех больных, поступающих в хирургическую клинику по экстренным показаниям, оказывается весь­ ма существенным. Так, по данным А.С. Ермолова, за последнее пятилетие среди всех пациентов, госпитализированных в хирургические клиники г. Москвы по экстренным показаниям, более 30% составили пациенты с острыми гастродуоденальными кровотечениями, перфоративными гастродуоденальными язвами, острым панкреатитом, то есть с нозологическими формами, при которых показано проведение антисекреторной терапии.

Перечень антисекреторных препаратов, применяемых на сегодняш­ ний день отечественными специалистами, поистине колоссален. Однако в условиях неотложной помощи он оказывается на несколько порядков меньше. Причина такого диссонанса представляется в исключительно высоких требованиях, предъявляемых к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда речь идет о жизнеугрожающих со­ стояниях, наиболее часто - о гастродуоденальных язвенных кровотече­ ниях. Принципиальным в данной ситуации является достижение макси­ мального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки от начала терапии. В данном контексте становится очевидным желаемый «портрет» идеального антисекреторного препарата для неотложной га­ строэнтерологии:

7

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

— высокая биодоступность, повышение интрагастрального рН выше 4 в первый час от введения препарата;

— гарантированное сохранение гипоацидного состояния в течение

Принципиальным свойством антисекреторного препарата, a priori определяющим его высокую биодоступность, является возможность парентерального введения. Кроме того, в условиях нарушения моторноэвакуаторной функции пищеварительного тракта при острой кровопотере или перитоните, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральный путь введения препаратов представляется единственно возможным.

Первым представителем современных антисекреторных препаратов с парентеральным путем введения был препарат группы М1 -холинолитиков пирензепин. В настоящее время в России в подавляющем большинстве случаев используются два антисекреторных препарата для паренте­ рального введения: оригинальный ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол (Лосек) и представитель группы Н2 -блокаторов фамотидин. В 2005 году фармацевтическая компания AstraZeneca зарегистрирова­ ла в России препарат эзомепразол (Нексиум) 40 мг для внутривенного введения. Результаты многочисленных экспериментальных и клиниче­ ских исследований указанных препаратов как отечественными, так и зарубежными авторами продемонстрировали принципиальное превос­ ходство ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения над другими группами антисекреторных средств по скорости достижения гипоацидного состояния, длительности и стабильности антисекреторно­ го эффекта, и по клинической эффективности.

Современные представления о желудочной секреции, ее регуляции и

нарушениях являются классическими и приводятся практически во всех

8

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

руководствах по нормальной и патологической физиологии. Тем не ме­ нее, lege artis автор считает необходимым коротко остановиться на кон­ цептуальных моментах регуляции секреции соляной кислоты фундальными железами желудка, поскольку эта информация крайне важна для понимания механизмов действия антисекреторных препаратов.

Следует заметить, что конечной целью любого из регуляторных

бране париетальных клеток, обращенной в просвет желудочной ямки, и доставляющий в просвет канальцев париетальной клетки ионы Н+ в обмен на ионы К+. Синхронно в просвет канальцев париетальной клетки по ионообменным каналам выходят ионы С1-. Любопытно, что активный транспорт Н+ с помощью протонной помпы против градиента концентра­ ции обеспечивает превышение интрагастральной концентрации ионов Н+ над их концентрацией в плазме крови в один миллион раз. Регулиро­ вание активности Н+ /К+ -АТФ-азы происходит при воздействии на фер­ мент молекулы цАМФ или ионов Са2 + , являющихся вторичными месседжерами при активации холинорецепторов, гистаминорецепторов или гастриновых рецепторов.

Итак, по I. Modlin и G. Sachs (1998), в регуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками фундальных желез принимают уча­ стие как холинергическая и адренергическая нервная система, так и локальные пептидергические, эндокринные и паракринные механиз­ мы. Важнейшими физиологическими стимуляторами секреции соля­ ной кислоты являются ацетилхолин, гастрин и гистамин. Ингибирующее влияние на продукцию соляной кислоты оказывают соматостатин, простагландины, эпидермальный фактор роста. На мембране парие­ тальных клеток находится целый ряд рецепторов: 1) инициирующие деятельность Н+ /К+ -АТФ-азы — М3 -холинорецепторы, активируемые ацетилхолином; Н2 -гистаминорецепторы, активируемые гистамином, G-рецепторы, активируемые гастрином; 2) ингибирующие деятельность Н+ /К+ -АТФ-азы: рецепторы простагландинов, рецепторы соматостатина. Помимо непосредственного воздействия на париетальную клет-

9