- •Клинико-иммунологическиеособенностиэритем,иммунологическиемаркерыкакосновадляоптимизациидиагностикиитерапии
- •Оглавление
- •Частьii.Собственныеисследования……………………………. 64глава3.Материалыиметодыисследования……………….. 64
- •Глава5.Результатысобственных исследований
- •Глава6.Заключениеиобсуждение результатов
- •Списоксокращений
- •Введение
- •Цельисследования:
- •Задачи исследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов исследования
- •Апробацияработы
- •Публикации
- •Личный вклад автора
- •Структураиобъемдиссертации
- •Частьi.Обзорлитературы
- •Глава1.Проблемаэритемнасовременномэтапе
- •Историяклассификацииэритем
- •Классификацияэритем
- •КлассификацияэритемсогласноМкб10
- •Характеристикамигрирующихэритем
- •Клинико-патогенетическиеособенности эритемТерапияипрофилактикаэритемнасовременномэтапе
- •Многоформнаяэкссудативнаяэритема
- •Фигурныеэритемы.ЭритемакольцевиднаяцентробежнаяДарье(экц)
- •Кольцевидныеэритемысизученнойэтиологией
- •Кольцевидные эритемыснеизученной этиологией
- •МигрирующаяэритемаАфцелиуса-Липшутца(мэ)
- •1.3.Заключениекглаве.
- •Глава2 Изменениявиммунной системепри эритемах
- •Современныепредставленияороливрожденногоиммунитета,егоключевыеэффекторыиихзначимостьпри дерматозах
- •Состояниеврожденногоиадаптивногоиммунитетапри эритемах
- •2.2.1.Многофоромнаяэкссудативнаяэритема
- •Фиксированнаяэритема
- •КольцевиднаяцентробежнаяэритемаДарье
- •2.2.4.Мигрирующаяэритема
- •Заключениекглаве
- •Заключениекобзору
- •Частьii.Собственныеисследованияглава3.Материалыиметодыисследования
- •Объектисследования
- •Критерииисключениябольныхизисследования:
- •Разделениебольныхэритемаминагруппывзависимостиотвидатерапии
- •Методыисследования
- •Клиническиеметодыисследования
- •Выраженностьсубъективныхощущенийубольныхэритемами
- •Оценкаклинической эффективноститерапиивотдаленныесрокинаблюденияубольныхэритемами
- •Анкетированиепациентов
- •Психологическоеанкетирование
- •Оценка степени зрелости и интеграции сенсомоторных схемдинамическихипостуральныхрефлексов
- •Критерииоценки уровняразвития/функционированиясхемрефлексов
- •Лабораторныеметодыисследования
- •Гистологическоеисследование
- •Бактериологическоеисследование
- •Поглотительнаяактивностьфагоцитов.
- •Метаболическаяактивностьфагоцитов.
- •ОпределениеэкспрессииТолл-подобныхрецепторов(tlRs)наклеткахкрови, клеткахкожииклеткахэпителияслизистойзева.
- •Определениеуровнясвободныхцитокиноввсыворотках/плазмекровиисупернатантахМлпк
- •Определениеуровнявнутриклеточныхцитокиноввклеткахкрови.Выделениемононуклеарныхлейкоцитовпериферическойкрови(млпк)
- •Определениеуровнясвободныхцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитов периферическойкрови.
- •Дополнительныеметодыисследования
- •Статистическиеметоды
- •Характеристикаметодов терапии
- •Вакцина поликомпонентная из антигенов условно-патогенныхмикроорганизмовИммуновак-вп-4®
- •Кагоцел®
- •Алпизарин
- •Терапевтическая программа «Нейро-сенсомоторная интеграцияпаттернов рефлексов»-nri(Neuro-sensory-motorReflex Integration)
- •Анализдиагностическихошибокубольныхэритемами
- •Результаты анализадиагностическихошибокубольныхэритемами
- •Арциформные Кольцевидные Полициклические
- •Клиническаяииммунологическаяхарактеристикабольных
- •Характеристикабольныхмногоформной экссудативной эритемой
- •Клиническаяхарактеристикабольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемой повозрастуиполу
- •Триггерныефакторыифакторы, предшествующиепервичнойманифестации или рецидивумногоформной экссудативной эритемы.
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемой поклинической формезаболевания
- •Клиническаяхарактеристикабольныхмногоформнойэкссудативнойэритемой полокализации очаговидлительности течениязаболевания
- •Частотаидлительностьрецидивовмногоформной экссудативной эритемы
- •Результаты оценки степени тяжестирецидивовмногоформнойэкссудативной эритемывбаллах
- •КорреляциямеждудлительностьюзаболеванияМэЭидлительностью/тяжестьюрецидивов.
- •Корреляциятревожностииуровняневрологической зрелостисхемрефлексовубольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Идентификациягерпесвирусовубольныхмногоформной экссудативнойэритемой вовремярецидивавбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцр.
- •Бактериальнаяфлоравовремярецидивамногоформнойэкссудативнойэритемы.
- •Результаты иммунологических исследований больныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхмногоформной экссудативнойэритемы.
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Уровни цитокиноввсывороткекрови больныхмногоформнойэкссудативной эритемой посравнениюсгруппойздоровыхлиц
- •Экспрессияцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитовубольныхмногоформной экссудативной эритемойпосравнениюсгруппойздоровыхлиц
- •УровниобщихиммуноглобулиновG,a,m,Еклассовупациентовсмногоформнойэкссудативнойэритемой
- •Характеристикабольныхфиксированнойэритемой
- •Клиническаяхарактеристика больныхфиксированной эритемой
- •Распределениебольныхфиксированной эритемой повозрастуиполу
- •Триггерныефакторыизаболевания,предшествующиепервичнойманифестации или рецидивамфиксированной эритемы.
- •Выявленнаясопутствующаяпатологияубольныхфиксированнойэритемой.
- •Клиническаяхарактеристикабольныхфиксированнойэритемойполокализацииираспространенности процесса
- •Результатыоценкистепенитяжестирецидивовфиксированнойэритемывбаллах.
- •Идентификациявируснойибактериальнойконтаминацииубольныхфиксированной эритемой
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхфиксированнойэритемойвбиологическихжидкостях
- •Результаты иммунологических исследований у больныхфиксированной эритемой
- •Уровни экспрессииTlRsнаМлпКубольныхфиксированной эритемой
- •ЭкспрессияTlRsвкожеубольныхфиксированной эритемой
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхфиксированной эритемой
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхфиксированной эритемой
- •Содержаниеобщих иммуноглобулиновG,a, m,классовубольныхфиксированной эритемой долечения
- •ХарактеристикабольныххроническоймигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Клиническаяхарактеристика больных мигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Характеристикабольныхмигрирующейэритемой подлительностисуществованияэритемыилокализациивысыпаний.
- •Клиническаяхарактеристикасимптомовубольныххронической
- •Мигрирующейэритемой поналичию общихисубъективныхсимптомов
- •Результатысерологическихметодов исследованияубольныххронической мигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Результаты определенияантителкBorreliaburgdorferiвсывороткекровиубольныхмигрирующейэритемой методомИфа.
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхмигрирующейэритемойвбиологическихжидкостях
- •Результатыиммунологическихисследованийубольныххронической мигрирующей эритемойАфцелиуса-Липшутца
- •КорреляциямеждууровнямиэкспрессиинаклеткахкожиTlRsидлительностьюзаболевания,тяжестью течениязаболевания.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхмигрирующейэритемой
- •Характеристикабольныхкольцевидной центробежной эритемойДарье
- •Клиническаяхарактеристика больныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарье
- •Первичный диагнозиполучаемаяранеетерапиявгруппебольныхкольцевидной центробежной эритемой
- •Заболевания,предшествующиепервичной манифестацииивыявленнаясопутствующаяпатология.
- •1 Числобольных,абс 2
- •Результатывирусологическихибактериологическихисследованийубольныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхкольцевидной
- •Центробежной эритемойвпериод рецидивавбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцр.
- •Результаты иммунологических исследований больныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Уровни экспрессииTlRнаМлпКкольцевидной центробежной эритемой
- •Корреляциямеждучисломрецидивов, длительностьюсуществованияочагов кольцевидной центробежной эритемыиуровнями экспрессииTlRнаклеткахкровиикожиубольныхкольцевидной центробежной эритемой.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхэритемой кольцевидной центробежной Дарье
- •Уровни цитокиноввсывороткекрови больныхкольцевидной центробежнойэритемой Дарьепо сравнениюсгруппой здоровыхлиц
- •УровниобщихиммуноглобулиновG,a,m,Еклассовупациентовсэритемой кольцевидной центробежной Дарье
- •Глава5 результатысобственныхисследованийрезультатылечения больных
- •Результатылечениябольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Клинический эффект проводимой терапии у больныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемойвзависимости отметодатерапии
- •СрокирегрессавысыпанийубольныхМээ,получавшихразличныевидытерапии
- •Суммарный клинический эффект терапии у больных многоформнойэкссудативной эритемой(срокнаблюдения24месяца)
- •Влияниетерапиинастепеньтяжестизаболеванияубольныхмногоформнойэкссудативной эритемойвбаллах
- •УровеньнейрофизиологическойзрелостисхемрефлексовубольныхМэЭсвысокойтревожностью
- •Данныевирусологическихибактериологическихметодовисследованияубольныхмногоформнойэкссудативнойэритемойпослелечения
- •ИдентификациягерпесвирусовубольныхмногоформнойэкссудативнойэритемойвбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцРпослетерапии.
- •Динамикаиммунологическихпоказателейубольныхмногоформной экссудативнойэритемой послетерапии
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsнаМлпКбольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsвклеткахэпителиязева убольныхМэЭпослеиммунотерапии.
- •ХарактеристикафагоцитарнойактивностилейкоцитовубольныхМэЭпослелечения
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхмногоформнойэкссудативной эритемой послелечения
- •ЭкспрессияцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитовубольныхМэЭврезультатетерапииNri
- •Клиническиеслучаи многоформной экссудативнойэритемы
- •Резюме:
- •Результатылечениябольныхфиксированнойэритемой
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхфиксированной эритемой
- •Срокирегрессавысыпанийубольныхэритемами,получавшихразличныевидытерапии
- •Суммарныйклиническийэффекттерапииубольныхфиксированнойэритемой (отдаленныесроки наблюдения-24месяца)
- •Частотарецидивов сопутствующиххроническихвоспалительных
- •Заболеваний доипослетерапииубольныхфиксированной эритемойвгод.
- •Данные вирусологических и бактериологических методовисследованияубольныхфиксированной эритемой послелечения
- •Динамика иммунологических показателей у больныхфиксированной эритемойпослетерапии
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхфиксированной эритемой послелечения
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхфиксированной эритемойчерез1,5месяцапослелечения.
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхбольныхфиксированной эритемой послелечения
- •ДинамикауровняобщихиммуноглобулиновG,a,m,Eклассовврезультатетерапииупациентовсфиксированнойэритемой
- •Резюме:
- •РезультатылечениябольныхмигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхмигрирующейэритемой Афцелиуса-Липшутца
- •Влияниеметодов терапии насероконверсию специфическихантителк
- •Динамикаобщихсимптомоввходе терапииубольныхмигрирующейэритемой
- •Динамика иммунологических показателей у больныхмигрирующейэритемой Афцелиуса-Липшутцапослетерапии
- •Динамикасодержаниясубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхмигрирующейэритемой послелечения
- •Уровницитокиноввсывороткекровибольныхмигрирующейэритемойпослелечения
- •ДинамикауровнейобщихиммуноглобулиновG,a,m,Eврезультатетерапииубольныхмигрирующейэритемой
- •КлиническиеслучаимигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Афцелиуса-Липшутца. Резюме:
- •РезультатылечениябольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарье
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарье
- •Срокирегрессавысыпанийубольныхкольцевиднойцентробежнойэритемой Дарьеврезультатетерапии
- •Терапевтический эффект у больных кольцевидной центробежнойэритемой подинамикечастоты рецидивоввгод
- •Суммарныйклиническийэффекттерапииубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой(срок наблюдения24месяца)
- •ДанныевирусологическихибактериологическихметодовисследованияубольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарьепослелечения
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхкольцевиднойцентробежной эритемойвбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцРпослетерапии.
- •ЧастотарецидивовОрвИиХвЗдыхательныхпутейдоипослетерапииубольныхкольцевидной центробежнойэритемой (срок наблюдения12мес).
- •Динамикаиммунологическихпоказателейубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарьепослетерапии
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsнаМлпКубольныхкольцевидной центробежной эритемой послетерапии
- •Динамикауровней экспрессииTlRsнаклеткахкоживобластиочаговпослетерапии.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхкольцевидной центробежной эритемойпослелечения
- •Динамикасодержаниясубпопуляцийлимфоцитоввпериферическойкровибольныхкольцевидной центробежной эритемойв результатетерапии
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхкольцевидной центробежной эритемой послелечения
- •Корреляциямежду числомрецидивов, ихдлительностьюиуровнямицитокиноввсывороткекровибольныхкольцевидной центробежнойэритемой.
- •Клиническиеслучаи кольцевидной центробежнойэритемыДарье
- •Резюме:
- •Глава6 заключениеиобсуждение результатов исследования
- •Практическиерекомендации
- •Cписоклитературы
1.3.Заключениекглаве.
Дифференциальнаядиагностикаэритемпроводитсясразличнымиклиническимиформамиэритем,аввидуполиморфизмаклиническихпроявленийнаразныхэтапахэволюциивысыпанийсопровождаетсязначительнымчисломдиагностическихошибок[230,357].
Кнастоящемувременидостигнутыопределенныеуспехивизученииэтиологиимигрирующейэритемы,инфекционнойэритемы,ревматическойэритемы.Однаконесмотряна100-летнийопытисследованияэритемважнейшиевопросы,связанныеспатогенетическимимеханизмамиразвитияиметодамитерапиимногоформнойэкссудативнойэритемы,фиксированнойэритемы,кольцевиднойцентробежнойэритемы, досихпортребуютрешения.
Глава2 Изменениявиммунной системепри эритемах
Современныепредставленияороливрожденногоиммунитета,егоключевыеэффекторыиихзначимостьпри дерматозах
Кэффекторнойсистемеврожденногоиммунитетаотносят:барьернуюфункциюкожиислизистых;гуморальныефакторы(системакомплемента,лизоцим,растворимыебелки—С-реактивныйбелок,сурфактанты,дефензиныидр.);Т-иВ-лимфоциты,макрофаги,дендритныеклетки,нейтрофилыидр.[77,119,155].Впоследниедесятилетияполученыновыеданныеомеханизмеизначимостиврожденногоиммунитета[7,117,159]:—универсальнаястратегияраспознаванияклеткамиврожденногоиммунитетапатогенассоциированныхмолекулярныхструктур(pathogen-associatedmolecularpatterns—РАМРs)микроорганизмов;—выявленыранеенеизвестныефункциидендритныхклеток(процессингипредставлениеантигена, продукцияцитокинов)[92, 100,149],а такжерядадругихклеток-эффекторов:NKТ-клеток(распознаваниегликолипидныхантигеноввконтекстеCD1d)[102,175,367,511],Т-γδ-клеток[212](распознаваниенативныхантигенов),тучныхклеток[164,244](формированиепротективногоответакбактериям,высвобождениецитокиновTh2-типа,тучныеклеткиявляютсяиндукторамисозреваниядендритныхклетокидр.);—инструктивнаяфункция,определяющаянаправленностьиинтенсивностьразвитияадаптивногоиммунногоответапопутиактивацииTh1илиTh2[198,210,250].
Вотличиеотадаптивногоиммунитета,врожденноеиммунноераспознаваниереализуетсяспомощьюнаследственнозакодированныхрецепторов,чтоозначаетгенетическуюпредопределенностьспецифичностикаждогорецептора.Однимизпреимуществэтойнаследственнойзакодированностирецепторовявляетсяих
эволюционированиеприестественномотборевнаправленииспецифичностикинфекционнымагентам[48].
Известно,чтосистемаврожденногораспознаванияреализуетсяспомощьюклеток-эффекторов,участвующихвпервойлиниизащитыотвсехантигенно-чужеродныхсоединений.Этиклеткислужатмостикоммеждупатоген-ассоциированнымимолекулярнымиструктурами(PAMPs-pathogen-associatedmolecularpatters)-консервативнымиструктурамимикроорганизмов(ЛПС,пептидогликан,липотейхоеваякислота,ssРНК,dsРНК,CpG-мотивыбактериальнойивируснойДНКит.д.)иантигенспецифическимиклеткамиадаптивногоиммунногоответа,транслируютсигналыспецифическихнаследственнозакодированныхрецепторов(PRRs–pattern-recognitionsreceptors)врастворимыемедиаторы,которыесвязываютсясТ-иВ-клеткамичерезспецифическиецитокин/хемокиновыерецепторы.УчеловекаPRRsвключаютToll-подобныерецепторы(TLR),NOD-подобныерецепторы(NOD-likereceptors-NLRs),RIG-I-подобныерецепторы(Retinoicacid-induciblegene(RIG)-I-likereceptors)иС-типлектиновыерецепторы(CLRs)[224].Toll-подобныерецепторы(TLR)-этомембранныегликопротеины,имеющиетрехмернуюструктуру[180].Членыданногосемействаиграютключевуюрольвиндукциииммунныхивоспалительныхответовумлекопитающих,втомчислевкоже[211,235,364].УзнаваниеPAMPsтолл-подобнымирецепторамиинициируетсигнальныйкаскад,которыйврезультатевызываетвыработкупровоспалительныхцитокинов,хемокинов,антимикробныхпептидовиэнзимоввкоже,активациютранскрипционныхфакторов,активаторапротеина-1иядерногофактора(NF)-κB[287].Внастоящеевремяучеловекаизвестнооколо23членовсемействаTLRs.ХорошоохарактеризованныминасегодняшнийденьявляютсяTLR1-TLR9[7,64,251](табл.7).
Таблица7.РаспознаваниемолекулярныхструктурпатогеновToll-подобнымирецепторами.
PRRs(TLRs) |
Лиганды(PAMPs) |
TLR1/TLR2 |
Триацилированныелипопептиды |
TLR2 |
Липопротеины,липотейхоевыекислоты,гликолипиды,модулин,липоарабиноманнан,GP1-связанныебелки,цитомегаловирус |
TLR2/6 |
Диацилированныелипопептиды,зимозан |
TLR3 |
ДвуспиральнаяРНК |
TLR4 |
Липополисахарид |
TLR5 |
Флагеллин |
TLR7иTLR8 |
Имидазольныесоединения |
TLR9 |
НеметилированныеCpG-мотивыолигонуклеотидов |
Исследованияфункциональнойактивностиэффекторовврожденногоиммунитетаприкожныхзаболеванияхносятфрагментарныйхарактер.Имеютсяединичныеобзорныеработы,посвященныеисследованиямДК,TLRsицитокиновпринекоторыхдерматозах[107,133,148,200,211,235,286],главнымобразомпри
дерматозахинфекционнойэтиологии[200,364].
Важнейшимифакторамиклеточноговзаимодействияявляютсяцитокины-группаполипептидныхмедиаторовсмолекулярноймассойот8до80кДа,участвующихврегуляциизащитныхреакцийорганизма,синтезируемыеклеткамиорганизмавответнадействиеразличныхвирусов,бактериальныхэндотоксинов,чужеродныхнуклеиновыхкислотимитогенов.Цитокины,синтезируемыелейкоцитамиидействующиенадругиелейкоциты,называютсяинтерлейкинами(IL).Онивовлеченыфактическивкаждоезвеноиммунитета,включаядифференцировкупредшественниковклетокиммуннойсистемы,представлениеантигена,клеточнуюактивациюипролиферацию,экспрессиюмолекуладгезиииострофазовогоответа.Цитокинывоздействуютнаклеткучерезспецифические
рецепторыклеточноймембраныивызываютактивациюилиподавлениерегулируемыхимигенов.Эффектцитокиновпроявляетсяужеприпикограммовыхконцентрациях.Внормецитокиноваясетьсбалансированаирегулируетсяпопринципуобратнойсвязи.Тh1лимфоцитыпродуцируютинтерлейкин-2(IL-2)иинтерферон-гамма(IFN-γ).ЦитокиныIL-4,IL-5,IL-10продуцируютТh2лимфоциты[26,65,77].
Кожа,являетсяоднимизоргановиммуннойсистемы,всоставкоторойвходятклеткиЛангерганса-вэпидермисе,макрофаги,фибробласты,эндотелиальныеклетки–вдерме,лимфоцитыикератиноциты.Вотсутствиеповреждающихистимулирующихвоздействийкератиноцитывыполняютисключительнобарьернуюфункцию.Накопленбольшойматериалоспособностикератиноцитовпродуцироватьцитокины-IL-1,IL-6TNF-αIFN-g.Суммаэтихцитокиновопосредуетмежклеточныевзаимодействиямеждуклеткамиэпидермисавнормеиопределяетразвитиевоспалительныхпроцессоввкоже.ОписанатакжевыработкакератиноцитамиIL–12—цитокина,определяющегонаправленностьактивациииммунногоответапоТh1–пути,атакжеIL–15—цитокина,дублирующегомногиеэффектыIL–2.ЭтотцитокинивопределённыхситуацияхГМ–КСФвызываютапоптозкератиноцитов.КлеткиЛангергансавыполняютфункциюАПК:вкожеКЛэндоцитируютипроцессируютАг.АктивностьКЛпроявляетсявнаправленнойактивацииT–лимфоцитовприлюбыхформахиммунногоответа.АктивированныеКЛвырабатываютрядцитокинов-IL–1α,ГМ–КСФ,IL-12,интерфероны,атакжеIL–16иβ-хемокины,необходимыедляпривлеченияT–клетоквкожу[76].