- •Оглавление
- •Список сокращений
- •Аминокислоты, входящие в состав белков
- •Предисловие
- •Введение
- •Глава 1. Биохимия соединительной ткани
- •1.1. Клеточные элементы соединительной ткани
- •1.2. Коллаген
- •1.3. Эластин
- •1.4. Протеогликаны
- •1.5. Адгезивные и антиадгезивные белки
- •1.6. Контрольные вопросы и задания
- •1.7. Задания в тестовой форме
- •1.8. Ситуационные задачи
- •Глава 2. Биохимия костной ткани
- •2.1. Клетки костной ткани
- •2.2. Межклеточный матрикс костной ткани
- •2.3. Неколлагеновые белки костной ткани
- •2.4. Вещества небелковой природы органического матрикса костной ткани
- •2.5. Ремоделирование костной ткани
- •2.6. Факторы, регулирующие ремоделирование костной ткани
- •2.7. Контрольные вопросы и задания
- •2.8. Задания в тестовой форме
- •2.9. Ситуационные задачи
- •Глава 3. Биохимия мышечной ткани
- •3.1. Структура поперечнополосатой скелетной мышечной ткани
- •3.2. Химический состав поперечнополосатой скелетной мышечной ткани
- •3.3. Механизмы сокращения и расслабления скелетной мышцы
- •3.4. Источники энергии для мышечного сокращения
- •3.5. Особенности биохимии гладкой мышечной ткани
- •3.6. Особенности структуры и химического состава мышечной ткани сердца (миокарда)
- •3.7. Контрольные вопросы и задания
- •3.8. Задания в тестовой форме
- •3.9. Ситуационные задачи
- •Глава 4. Биохимические особенности нервной ткани
- •4.1. Химический состав нервной ткани
- •4. 2. Энергетические субстраты головного мозга
- •4.3. Гематоэнцефалический барьер
- •4.4. Особенности метаболизма в нервной ткани
- •4.5. Сигнальные молекулы: нейромедиаторы и их рецепторы
- •4.6. Контрольные вопросы и задания
- •4.7. Задания в тестовой форме
- •4.8. Ситуационные задачи
- •Глава 5. Обмен веществ в печени
- •5.1. Роль печени в белковом обмене
- •5.2. Особенности углеводного обмена в печени
- •5. 3. Метаболизм липидов в печени
- •5. 4. Внешнесекреторная и экскреторная функции печени
- •5. 5. Гомеостатическая функция печени
- •5. 6. Роль печени в обезвреживании токсинов и ксенобиотиков
- •5.7. Контрольные вопросы и задания
- •5.8. Задания в тестовой форме
- •5.9. Ситуационные задачи
- •Глава 6. Метаболизм лекарственных соединений
- •6.1. Всасывание, транспорт по крови и распределение лекарственных соединений в тканях
- •6. 2. Реализация фармакологических эффектов лекарственных веществ
- •6.3. Химические механизмы первой фазы биотрансформации лекарственных соединений
- •6.4. Реакции второй фазы инактивации лекарственных веществ
- •6.5. Удаление лекарственных веществ из организма
- •6.6. Факторы, влияющие на скорость биотрансформации лекарственных соединений
- •6.7. Контрольные вопросы и задания
- •6.8. Задания в тестовой форме
- •6.9. Ситуационные задачи
- •Эталоны ответов на задания в тестовой форме Биохимия соединительной ткани
- •Биохимия костной ткани
- •Биохимия мышечной ткани
- •Биохимические особенности нервной ткани
- •Обмен веществ в печени
- •Метаболизм лекарственных соединений в организме человека
- •Эталоны ответов на ситуационные задачи Биохимия соединительной ткани
- •Биохимия костной ткани
- •Биохимия мышечной ткани
- •Биохимические особенности нервной ткани
- •Обмен веществ в печени
- •Метаболизм лекарственных соединений в организме человека
- •Рекомендуемая литература
- •Библиографический список
6.5. Удаление лекарственных веществ из организма
В экскреции лекарственных средств, их метаболитов и коньюгатов принимают участие многие органы.
Наибольшая часть трансформированных лекарственных веществ выводится, как правило, через почки. Показатель рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ, т.к. регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При кислых значениях рН мочи увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), а при щелочных значениях рН мочи, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрациклина, сульфаниламидов).
Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 кДа выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи. Например, антибиотики тетрациклины, пенициллин выделяются в просвет кишечника с желчью (в неизменном виде или в виде метаболитов и коньюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами.
Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые вещества (морфин, хлорамфеникол) выделяются в виде коньюгатов с глюкуроновой кислотой, гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Поэтому энтерогепатическая циркуляция может способствовать пролонгированию действия лекарственных веществ.
Выделение ксенобиотиков и их метаболитов из организма возможно с выдыхаемым воздухом, а также с потом, слюной, молоком. Газообразные и летучие вещества, например, средства для ингаляционного наркоза, выделяются легкими. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.).
Выведение лекарственного вещества зависит от скорости его доставки в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем. Снижение скорости биотрансформации лекарственных соединений и их экскреции часто связано с заболеванием различных органов и тканей, но прежде всего печени и почек. Если в клетках печени снижается скорость синтеза энзимов биотрансформации, то от этого продолжительность действия лекарств может увеличиваться, т.к. они не инактивируются и труднее удаляются из организма.
6.6. Факторы, влияющие на скорость биотрансформации лекарственных соединений
На скорость биотрансформации лекарственных соединений влияют генетические и физиологические факторы, возраст, наличие заболеваний, экологическое состояние окружающей среды и многие другие причины.
Как правило, в результате метаболизма лекарственные средства, теряют свою биологическую активность, что ограничивает во времени действие лекарств. Однако, при нарушении функции печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. С другой стороны, снижать активность монооксигеназной системы могут и сами лекарственные препараты. Например, левомицетин и бутадион ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами.
Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых, что связано с низкой активностью многих ферментов, участвующих в химической модификации лекарственных веществ, недостаточностью функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, не полностью развитой ЦНС. Для новорождённых очень токсичен левомицетин, поскольку в печени низкая активность ферментов, необходимых для его биотрансформации.
У пожилых людей метаболизм лекарственных препаратов протекает также менее эффективно, что обусловлено снижением функциональной активности печени и нарушением скорости экскреции метаболитов почками, поэтому чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена.
Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко у людей. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.
На метаболизм лекарственных веществ в организме также существенное влияние оказывают факторы окружающей среды: температура, ионизирующая радиация, диета и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные соединения.