Рациональная фармакотерапия в офтальмологии

Выгодны сочетания α и β адреноми метиков со следующими ЛС:

М холиномиметиками;

ингибиторами карбоангидразы;

простагландинами F2α;

β адреноблокаторами.

При совместном применении α и β адре номиметиков с ними усиливается гипо тензивный эффект адреналина в отноше нии ВГД.

Указатель описаний ЛС

Декосоноиды

Унопростон

Простамиды

Биматопрост*

Простаноиды

Латанопрост

Ксалатан

Травопрост Траватан . . . . . . . . . . . . . . .760

Влияние простагландинов (ПГ) на ткани глаза впер вые было отмечено в 1955 году при наблюдении за воздействием субстанции, содержащей ПГ F2α и ПГ Е2, на препарат радужки. Местное применение ПГ Е1 в 1972 году в дозах 0,5—50 мг вызвало дозозависимое повышение ВГД, гиперемию и нарушение гематоф тальмического барьера. В 1977 году впервые было от мечено снижение ВГД у кролика, продолжавшееся несколько часов после местного применения ПГ F2α в дозе 0,5 мг.

Открытие влияния ПГ на офтальмотонус позволило начать их использование в качестве терапевтических препаратов. Снижение офтальмотонуса при местном применении ПГ происходит вследствие усиления уве осклерального оттока водянистой влаги. По увеоскле ральному пути оттекает около 20% ВГЖ.

В настоящее время используются как природные, так и синтетические аналоги ПГ. Они отличаются раз ной степенью выраженности селективности к простаг ландиновым рецепторам.

параты не оказывают влияния на ширину зрачка и аккомодацию, не оказывают влияния на продукцию ВГЖ.

Являясь медиаторами воспаления, пре параты данной группы могут усиливать экссудативные процессы и гиперемию в тканях глазного яблока, вызывать сокра щение сфинктера зрачка. Кроме того, при их применении изменяется проницае мость гематоофтальмического барьера, что может способствовать развитию оте ка макулы.

Таблица 8.1. Специфичность и локализация простагландиновых рецепторов

Унопростон является природным мета болитом простагландина F2α. Латанопрост и унопростон обладают разной селектив ностью по отношению к FP рецепторам и разной липофильностью. Латанопрост бо лее липофилен и поэтому легче проника ет через роговицу. Как показали сравни

тельные исследования сродства унопрос тона, естественного простагландина F2α и латанопроста по отношению к FP рецеп торам, естественный простагландин и ла танопрост проявили одинаково высокую селективность по отношению к FP рецеп торам, в то время как селективность уно простона была в 10 раз ниже.

При применении унопростона офталь мотонус снижается в среднем на 15—20% от исходного уровня.

Унопростон является докосоноидом, ко торый образуется при метаболизме доко согексаноидной кислоты (docosahexaenoic acid — DHA). DHA относится к классу не насыщенных жирных кислот (НЖК), как и арахидоновая кислота, принимает учас тие в образовании ПГ. Она содержится в сетчатке и входит в состав мембран фото рецепторов.

Проведенные экспериментальные ис следования влияния различных концент раций унопростона на сохранение гангли озных клеток сетчатки при ее ишемии по казали, что унопростон оказывает нейро протекторное действие, однако широких исследований в этом направлении не про водилось.

В настоящее время в мировой практике применяются еще два препарата, улуч шающих увеосклеральный отток, — тра вопрост и биматопрост. В настоящее вре мя в РФ они не зарегистрированы, одна ко травопрост находится в стадии регис трации.

Латанопрост (синтезирован в 1996 году в США) — синтетический фенил заме щенный аналог простагландина F2α, явля ется селективным агонистом FP рецепто ров. Снижение ВГД начинается примерно через 3—4 ч после введения латанопрос та, максимальный эффект отмечается че рез 8—12 ч. Гипотензивное действие про должается в течение не менее 24 ч. В среднем офтальмотонус снижается на 35% от исходного уровня. Следует отме тить, что эффект развивается постепен но, в течение нескольких дней (в среднем 7—14 дней).

Травопрост — аналог PGF2α высокосе лективный, полный агонист FP простаг ландиновых рецепторов. По своей гипо

тензивной активности травопрост не усту пает латанопросту, а в некоторых случаях и превосходит его. Внутриглазное давле ние снижается приблизительно через 2 ча са после применения, а максимальный эф фект достигается через 12 часов. Препарат применяют однократно в течение суток в концентрации 0,004%. Побочные действия аналогичны тем, что у латанопроста.

Биматопрост является синтетическим простамидом, производным анантамида, а не арахидоновой кислоты, по химиче ской структуре сходен с простагландином F2α. Биматопрост не реализует свои эф фекты ни через один из известных ПГ рецепторов. Снижение ВГД при при менении биматопроста происходит как за счет увеличения увеосклерального отто ка ВГЖ, так и за счет оттока через трабе кулярную сеть. Он избирательно имити рует тип воздействия, характерный для недавно открытых веществ, названных простамидами. Рецепторы к простамидам еще до конца не изучены.

Снижение ВГД начинается примерно через 4 ч после закапывания, максималь ный эффект достигается через 8—12 ч. Продолжительность действия бимато проста — 24 ч.

нении латанопрост в основном накапли вается в тканях переднего отрезка глаза и в сосудистой оболочке. Биотрансформа ция кислоты латанопроста происходит в печени. Метаболиты быстро покидают плазму крови (T1/2 — 17 мин, клиренс — 7 мл/мин/кг). Выводятся преимущест венно с мочой (88—98%). Кажущийся объ ем распределения составляет 0,16 л/кг.

Основные фармакокинетические пара метры после местного применения лата нопроста указаны в таблице 8.2.

Таблица 8.2. Основные фармакокинетические параметры латанопроста при введении

вконъюнктивальную полость

ввиде инстилляции

Фармакокинетика

ЛС этой группы содержат неактивный предшественник (эфир), который в тка нях глаза гидролизируется в активную кислоту. Процесс гидролиза происходит в основном в роговице.

Унопростон при прохождении через ткани роговицы под воздействием энзи мов гидролизируется до образования ак тивной кислоты. Подвергается быстрой биотрансформации, и в плазме крови оп ределяются только его метаболиты. Cmax (0,76 мг/мл) достигается через 15 мин по сле местного применения, в последующие 14 мин концентрация снижается наполо вину. Препарат быстро выводится с мо чой, и через 2 ч его метаболиты не обнару живаются в моче.

Наиболее полно изучена фармакокине тика латанопроста. При местном приме

Фармакокинетика травопроста сходна с другими простагландинами F2α

Травопрост абсорбируется через рого вицу глаза, где происходит гидролиз тра вопроста до биологически активной фор мы — кислоты травопроста.

Максимальная концентрация (Cmax) травопроста в плазме крови достигается в течение 30 минут после местного приме нения и составляет 25 пг/мл и менее. Тра вопрост быстро выводится из плазмы, в течение часа концентрация снижается ниже порога обнаружения (< 10 пг/мл).

Травопрост выводится в виде неактив ных метаболитов в основном с желчью (61%), остальная часть выводится почками.

После инстилляции биматопроста пре парат подвергается системной абсорбции и обнаруживается в крови через 10 мин. В течение 1,5 ч его концентрация падает

ниже определяемого порога (0,025 нг/л) (табл. 8.3). Выведение при местном приме нении изучено не было.

Таблица 8.3. Фармакокинетические параметры абсорбции 1 капли раствора 0,03% биматопроста после однократной инстилляции и после каждодневного применения в течение 14 дней у здоровых добровольцев

Место в терапии

Аналоги простагландинов F2α использу ются для лечения следующих болезней:

открытоугольной глаукомы;

офтальмогипертензии.

Со стороны ЖКТ — сухость во рту, на рушение чувствительности кончика языка, рвота, тошнота, гиперхолисте ринемия.

Прочие — чувство заложенности носа, артрит, боли в спине, обострение хро нических очагов инфекции.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

Со стороны органа зрения — ощуще ние инородного тела в глазу после ин стилляции, гиперемия конъюнктивы, появление сыпи на коже век.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Беременность и кормление грудью.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Со стороны ССС — повышение АД, учащенное сердцебиение (унопростон), брадикардия, боли в груди, нестабиль ность АД (травопрост).

Со стороны органа зрения — точеч ные эпителиальные эрозии, усиление переднего увеита, обратимая пигмен тация кожи век, усиление роста рес ниц; крайне редко — отек макулы (при афакии, особенно у больных са харным диабетом); при использовании препарата более 3 мес — усиление пигментации радужной оболочки; при лечении одного глаза — постоянная гетерохромия.

Со стороны ЦНС — головная боль, де прессия.

Предостережения

Не следует применять препарат у больных с вторичной поствоспалитель ной глаукомой.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным, ранее перенесшим воспалительные за болевания сосудистого тракта, внутри глазные операции, связанные с удале нием хрусталика и повреждением зад ней капсулы хрусталика.

Взаимодействия

Выгодны сочетания со следующими ЛС:

β адреноблокаторами;

неселективными адреномиметиками;

ингибиторами карбоангидразы.

При совместном применении с ними уси ливается гипотензивный эффект.

мость в течение длительного времени, химическая стабильность препарата позволят Траватану (травопрост 0,004% глазные капли) занять ведущее место среди лекарственных средств, применя емых для лечения глаукомы.

Литература

1.The AGIS Investigators. Am. J. of Oph thalmology 2000; 130 (4): 429—440.

2.Jess T. Whitson. Expert Opin. Pharmaco ther 2002; 3 (5): 1—13.

3.Netland P.A. et al. Am. J. of Ophthalmo logy 2001; 132 (4): 472—484.

4.Kaback M. et al. Current Medical Re search and Opinion 2004; 20 (9): 1341— 1345.

5.Goldberg I. et al. J. Glaucoma 2001; 10 (5): 414—422.

6.Fellman R.L. et al. Ophthalmology 2002; 109 (5): 998—1008.

7.Asrani S. et al. J. Glaucoma 2000; 9 (2): 134—142.

8.Dubiner H.B. et al. Clinical Therapeutics 2004; 26 (10): 84—91.

9.Martinez de la Casa J.M. et al. Medical Research and Opinion 2004; 20 (9): 1333—1339.

10.Orengo Nania S. et al. Am. J. of Ophthal mology 2001; 132 (6): 860—868.

Указатель описаний ЛС

Клонидин

К препаратам данной группы относятся клонидин, ап раклонидин и бримонидин. Однако в РФ используется только клонидин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Клонидин — агонист α2 адренорецепторов (постсинап тических) головного мозга. Подавляет симпатическое влияние на эффекторные органы. Избирательность по отношению к определенным рецепторам относитель на и зависит от дозы. При местном применении спо собствует уменьшению продукции ВГЖ. Гипотензив ный эффект проявляется через 30 мин, максимум его наступает через 3 ч после инстилляции и сохраняется до 8 ч. На фоне применения клофелина офтальмото нус снижается в среднем на 5—9 мм рт. ст.

Гипотензивный эффект апраклонидина и бримони дина более выражен, чем у клонидина. В среднем мак симальное снижение ВГД на фоне применения бримо нидина (0,2%) наблюдается через 2 ч после инстилляции и составляет 10—12 мм рт. ст. Наиболее выраженное снижение офтальмотонуса после закапывания раство ра 0,5—1% апраклонидина наступает через 6 ч и со ставляет 4 мм рт. ст. Длительное применение апракло нидина (2—3 мес) снижает его эффективность, у зна чительного числа больных (45%) его применение приво дит к развитию аллергической реакции. Поэтому этот препарат применяется только для кратковременных курсов терапии, в частности при подготовке больных к операции или проведении лазерного вмешательства.

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты, требующие внимания

Со стороны ССС — снижение АД, бра дикардия.

Со стороны ЦНС — сонливость, замед ление скорости психических и двига тельных реакций; редко — нервоз ность, беспокойство.

Со стороны ЖКТ — сухость во рту, запоры, снижение желудочной секре ции.

Прочие — чувство заложенности носа, импотенция.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются длительное время

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Резко выраженный атеросклероз сосу дов головного мозга.

Артериальная гипотония, а также зна чительное понижение АД, вызываемое препаратом.

Взаимодействия

Нежелательны сочетания со следующи ми ЛС:

Со стороны органа зрения — ощуще ние инородного тела и жжения в глазу после инстилляции, гиперемия и отек конъюнктивы, хронические конъюнк тивиты.

Выгодны сочетания с холинэстеразны ми средствами и β адреноблокаторами, совместное применение с ними усиливает местное гипотензивное действие.

Указатель описаний ЛС

Бетаксолол Бетоптик . . . . . . . . . . . . . . .707

Бетоптик С . . . . . . . . . . . . .707

Бутиламиногидрокси

пропоксифеноксиметил метилоксадиазол1 Тимолол . . . . . . . . . . . . . . . . .756

Арутимол . . . . . . . . . . . . . .702 Окумед . . . . . . . . . . . . . . . .747

Препаратами первого выбора при лечении глаукомы в большинстве случаев являются β адреноблокаторы. Они обладают различной селективностью действия.

К неселективным β адреноблокаторам относят ти молол, левобунолол, метипранолол, бупранолол, пин долол, картеолол, надолол и другие. Из препаратов этой подгруппы в нашей стране наиболее широко при меняется тимолол.

Из селективных β блокаторов в офтальмологии в настоящий момент применяют бетаксолол.

В последние годы вызывают интерес гибридные ад реноблокаторы (α и β адреноблокаторы), представи телем этой группы является оригинальный отечест венный препарат бутиламиногидроксипропоксифе ноксиметил метилоксадиазол.

1В Российской Федерации заре гистрирован препарат бутил аминогидроксипропоксифенок симетила метилоксадиазола — Проксодолол. (Примеч. ред.)

Блокада β адренорецепротов сопровождается угнете нием секреции ВГЖ, что приводит к снижению оф тальмотонуса. При длительном применении β адре ноблокаторов наблюдается улучшение показателей оттока водянистой влаги, что, по видимому, связано с деблокадой склерального синуса.