2. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов.

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюкокортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК.

Взаимодействие гормона с центром связывания на С-концевом участке полипептидной цепи рецептора вызывает конформационные изменения и освобождение рецептора от шаперона. Происходит объединение 2 молекул рецептора с образованием гомодимера. Димер рецептора узнаёт специфическую последовательность нуклеотидов, которая расположена в промоторной области гена. Взаимодействие со специфическим участком ДНК HRE (от англ, hormone response element, элемент, реагирующий на воздействие гормона) обеспечивает центральный домен рецептора

Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре).

Центральный домен рецептора содержит аминокислотную последовательность, образующую 2 "цинковых пальца". В каждом "цинковом пальце" атом цинка связан с 4 остатками цистеина.

В структуре одного "цинкового пальца" имеется последовательность аминокислот, отвечающая за связывание с ДНК, а второй "цинковый палец" содержит последовательность аминокислот, участвующую в димеризации рецепторов. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определённой последовательностью нуклеотидрв в промоторной части ДНК приводит к активации транскрипции.

Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормонов соответствующие рецепторы ингибируют экспрессию генов. Напротив, взаимодействие с гормоном превращает их в активаторы транскрипции.

Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 - в отсутствие гормона рецептор через гормонсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 - в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции.

Структура центрального домена стероидного гормона. 1 - аминокислотные остатки, участвующие в связывании ДНК; 2 - область димеризации. Центральный ДНК-связывающий домен содержит 2 "цинковых пальца". Атомы цинка связаны с аминокислотной последовательностью через остатки цистеина. Функциональные области 1 и 2 отвечают соответственно за связывание ДНК и димеризацию рецептора.

3. Передача сигналов через рецепторы, сопряжённые с ионными каналами

Рецепторы, сопряжённые с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны и нейромедиаторы.

Известны рецепторы для ряда гормонов, ассоциированных с ионными каналами, и большинства медиаторов, среди которых наиболее изучен рецептор ацетилхолина. Рецептор ацетилхолина состоит из пяти цилиндрообразных субъединиц, расположенных в мембране параллельно друг другу: α₂, β, γ, δ. Между ними вдоль оси цилиндров находится заполненный молекулами воды канал. Каждая субъединица рецептора состоит из большого количества гидрофобных аминокислотных остатков. Кроме этого, все субъединицы содержат один спирализованный трансмембранный фрагмент, аминокислотные радикалы которого (полярные незаряженные аминокислотные остатки, в основном серии и треонин) выстилают центральный канал рецептора изнутри. В средней части субъединиц, обращённой к каналу, локализованы остатки лейцина. В присутствии ацетилхолина боковые взаимодействия между субъединицами поддерживают канал в открытом состоянии и создают возможность для транспорта ионов. В отсутствие ацетилхолина в результате изменения ориентации субъединиц относительно друг друга канал закрывается, так как выступающие внутрь канала остатки лейцина образуют плотное гидрофобное кольцо, блокируя движение гидратированных ионов в этой области:

Схема строения рецептора ацетилхолина. А - закрытый канал рецептора в отсутствие ацетилхолина; Б - открытый канал рецептора в присутствии ацетилхолина. Трансмембранные спирализованные участки всех 5 субъединиц содержат полярные незаряженные радикалы аминокислот; гидрофобные остатки лейцина (Л), локализованные в середине каждого спирализованного гидрофильного участка, выступают в центральную часть канала и препятствуют движению ионов.

ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ, ЩИТОВИДНОЙ, ПАРАЩИТОВИДНОЙ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗ.

1. ГОРМОНЫ МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДПОЧЕЧНИКОВ

Катехоламины

Строение

Представляют собой производные аминокислоты тирозина.

Синтез

Осуществляется в клетках мозгового слоя надпочечников (80% всего адреналина), синтез норадреналина (80%) происходит также в нервных синапсах.

Реакции синтеза катехоламинов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: стимуляция чревного нерва, стресс.

Уменьшают: гормоны щитовидной железы.

Механизм действия

Механизм действия гормонов разный в зависимости от рецептора. Конечный эффект гормонов зависит от преобладания типа рецепторов на клетке и концентрации гормона в крови. Например, в жировой ткани при низких концентрациях адреналина более активны α₂-адренорецепторы, при повышенных концентрациях (стресс) – стимулируются β₁-, β₂-, β₃-адренорецепторы.

Аденилатциклазный механизм

• при задействовании α₂-адренорецепторов аденилатциклаза ингибируется,

• при задействовании β₁- и β₂-адренорецепторов аденилатциклаза активируется.

Кальций-фосфолипидный механизм

• при возбуждении α₁-адренорецепторов.

Мишени и эффекты

При возбуждении α₁-адренорецепторов (печень, сердечно-сосудистая и мочеполовая системы):

• активация гликогенолиза,

• сокращение гладких мышц кровеносных сосудов и мочеполовой системы.

При возбуждении α₂-адренорецепторов (жировая ткань, поджелудочная железа, почки):

• подавление липолиза (уменьшение стимуляции ТАГ-липазы),

• подавление секреции инсулина и секреции ренина.

При возбуждении β₁-адренорецепторов (есть во всех тканях):

• активация липолиза,

• увеличение силы и частоты сокращений миокарда.

При возбуждении β₂-адренорецепторов (есть во всех тканях):

• стимуляция гликогенолиза в печени и мышцах, и глюконеогенеза в печени,

• расслабление гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта.

В целом катехоламины отвечают за биохимические реакции адаптации к острым стрессам, связанным с мышечной активностью – "борьба или бегство":

• усиление липолиза и продукция жирных кислот в жировой ткани для мышечной активности,

• гипергликемия за счет глюконеогенеза и гликогенолиза в печени для повышения устойчивости ЦНС,

• стимуляция гликогенолиза в мышцах,

• активация протеолиза в лимфоидной ткани для обеспечения глюконеогенеза субстратом (аминокислотами),

• снижение анаболических процессов через уменьшение секреции инсулина.

Адаптация также прослеживается в физиологических реакциях:

• мозг – усиление кровотока и стимуляция обмена глюкозы,

• мышцы – усиление сократимости,

• сердечно-сосудистая система – увеличение силы и частоты сокращений миокарда,

• легкие – расширение бронхов, улучшение вентиляции и потребления кислорода,

• кожа – снижение кровотока.

Патология

Гиперфункция

Опухоль мозгового вещества надпочечников феохромоцитома. Ее диагностируют только после проявления гипертензии и лечат удалением опухоли.