БХ

•диэлектрическая: обеспечивают надежную электрическую изоляцию;

•защитная: ганглиозиды — активные антиоксиданты — ингибиторы перекисного окисления липидов. При повреждении ткани мозга ганглиозиды способствуют ее заживлению;

•регуляторная: фосфатидилинозиты — предшественники БАВ, рецепторы гормонов.

ОСОБЕННОСТИ АЗОТИСТОГО ОБМЕНА В МОЗГЕ:

Альбумины и глобулины по своим физико-химическим свойствам несколько отличаются от анало-

гичных белков сыворотки крови, поэтому их называют нейроальбуминами и нейроглобулинами. Количество нейроглобулинов в головном мозге относительно велико – в среднем 5% по отношению ко всем растворимым белкам. Нейроальбумины являются основным белковым компонентом фосфопротеинов нервной ткани, на их долю приходится основная масса растворимых белков (89–90%). В свободном состоянии нейроальбумины встречаются редко. В частности, они легко соединяются с липидами, нуклеиновыми кислотами, углеводами и другими небелковыми компонентами.

ОСОБЕННОСТИ АМИНОКИСЛОТНОГО СОСТАВА МОЗГА:

Концентрация свободных аминокислот в нервной ткани в 8 раз больше, чем в крови. Велика активность АСТ и АЛТ, переводящих аминокислоты в кето-, для получения субстратов ЦТК. До 75% от общего количества аминокислот нервной ткани составляют аспартат, глутамат, а также продукты их превращений или вещества, синтезированные с их участием (глутамин, ацетильные производные, ГАМК (гаммааминомасляная кислота) глутатион). Ткань мозга способна синтезировать заменимые аминокислоты. Образование аммиака происходит в пуриновом цикле: путем гидролитического дезаминирования АМФ образуется ИМФ и аммиак. ИМФ, далее конденсируясь с аспарагиновой кислотой, образует аденилсукцинат, который, расщепляясь, образует вновь АМФ (и фумарат). Фумарат в ЦТК образует оксалоацетат, который поддерживает уровень аспарагиновой кислоты, вступая в реакцию переаминирования с глутаминовой кислотой.

Функции глутамата в нервной ткани:

-Энергетическая: глутаминовая кислота связана большим числом реакций с промежуточными метаболитами цикла трикарбоновых кислот;

-участие (вместе с аспартатом) в реакциях дезаминирования других аминокислот и временном обезвреживании аммиака;

-образование из глутамата нейромедиатора ГАМК;

-участие в синтезе глутатиона — одного из компонентов антиоксидантной системы организма.

Особенности углеводного обмена в мозге.

В мозговой ткани имеются гликоген и глюкоза, но по сравнению с другими тканями ткань мозга

бедна углеводами. Интенсивно протекают процессы аэробного окисления глюкозы – с цельюполучения АТФ, и пентозофосфатного пути с образованием НАДФН2, используемого в основном для синтеза жирных кислот и стероидов.

Метаболизм и особенности энергетического обеспечения нервной ткани:

Основной путь получения энергии — аэробный распад глюкозы по ГБФ-пути.

Глюкоза — почти единственный энергетический субстрат, поступающим в нервную ткань через ГЭБ, который может быть использован ее клетками для образования АТФ. Проникновение глюкозы в ткань мозга не зависит от действия инсулина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Влияние инсулина проявляется лишь в периферических нервах. Постоянный и непрерывный приток глюкозы и кислорода из кровеносного русла — необходимое условие энергетического обеспечения нервных клеток. Высшие жирные кислоты не проникают через ГЭБ и не могут быть использованы в качестве энергетического материала. В пируватдегидрогеназный и - кетоглутаратдегидрогеназный комплексы входит витамин В1 в виде тиаминпирофосфата, поэтому недостаток витамина В1 в первую очередь сказывается на функции нервной системы, в клетках которой будет нарушено образование АТФ. Это приводит к возникновению полиневритов. При голодании, сахарном диабете нервная ткань использует кетоновые тела в качестве энергетического материала. Энергия АТФ в нервной ткани используется неравномерно во времени. Резкое повышение энергозатрат происходит при очень быстром переходе от сна к бодрствованию. Образование креатинфосфата способно удерживать макроэргические связи. Реакция полностью обратима, ее направление зависит от соотношения АТФ/АДФ в клетках нервной ткани. Во время сна накапливается фосфокреатин.

Переход к бодрствованию приводит к резкому уменьшению концентрации АТФ — равновесие реакции сдвигается в сторону образования АТФ.

181

ОБМЕН МОЗГА ПРИ ГИПОКСИИ:

Изменения жизнедеятельности организма зависят от типа гипоксии, ее степени, скорости развития, а также от состояния реактивности организма.

Острейшая (молниеносная) тяжелая гипоксия приводит к быстрой потере сознания, подавлению функций организма и его гибели.

Хроническая (постоянная или прерывистая) гипоксия сопровождается, как правило, адаптацией организма к гипоксии.

При гипоксии нарушения функций органов и тканей выражены в разной мере, что определяется различной их резистентностью к гипоксии. Наименьшей устойчивостью к гипоксии обладает ткань нервной системы, особенно нейроны коры больших полушарий. При прогрессировании гипоксии и ее декомпенсации угнетается функционирование всех органов и их систем.

Нарушения в работе нервной системы в условиях гипоксии выявляются уже через несколько секунд. Это проявляется: снижением способности адекватно оценивать происходящие события и окружающую обстановку; ощущениями дискомфорта, тяжести в голове, головной боли; дискоординацией движений; замедлением логического мышления и принятия решений (в том числе простых); расстройством сознания и его потерей в тяжелых случаях; нарушением бульбарных функций, что приводит к расстройствам функций сердца и дыхания и может послужить причиной летального исхода.

Расстройства обмена веществ являются одним из ранних проявлений гипоксии.

Содержание АТФ и креатинфосфата при гипоксии любого типа прогрессирующе снижаются вследствие подавления аэробного окисления и сопряжения его с фосфорилированием.

Концентрация неорганического фосфата в тканях увеличивается в результате повышенного гидролиза АТФ, АДФ, АМФ и КФ, подавления реакций окислительного фосфорилирования.

Гликолиз на начальном этапе гипоксии активируется, что сопровождается накоплением кислых метаболитов и развитием ацидоза.

Синтетические процессы в клетках угнетаются вследствие дефицита энергии.

Протеолиз нарастает вследствие активации, в условиях ацидоза, протеаз, а также - неферментного гидролиза белков. Азотистый баланс становится отрицательным.

Липолиз активируется в результате повышения активности липаз и ацидоза, что сопровождается накоплением избытка кетовых тел и жирных кислот. Последние оказывают разобщающее влияние на процессы окисления и фосфорилирования, чем усугубляют гипоксию.

Водно-электролитный баланс нарушен в связи с подавлением активности АТФаз, повреждением мембран и ионных каналов, а также изменением содержания в организме ряда гормонов (минералокортикоидов, кальцитонина и др.).

86. Химическая основа возникновения и проведения нервного импульса. Механизмы синаптической передачи. Медиаторы: ацетилхолин, катехоламины, серотонин, γ-аминомасляная кислота, гистамин, глутаминовая кислота. Нарушение об-

мена биогенных аминов.

ХИМИЧЕСКАЯ ОСНОВА ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОВЕДЕНИЯ НЕРВНОГО ИМПУЛЬСА:

•В норме в состоянии покоя мембрана аксона поляризована: внутри аксона ионов калия в 30 раз больше, чем ионов натрия. Концентрация анионов также различна. Катионы внутри клетки нейтрализуются в основном белками и фосфатами, которые не могут выходить наружу; внеклеточные катионы (в основном Na+) уравновешиваются Cl–, проницаемость которого выше, чем белков.

•Проницаемость Na+ составляет 1/20 проницаемости К+.

•К+Na+-АТФ-аза выкачивает 3 Na+ в обмен на 2 К+. При таких условиях внутренняя сторона клеточной мембраны заряжена электроотрицательно по отношению к наружной поверхности и электродвижущий трансмембранный потенциал Е=-70 мВ. При действии медиатора происходит активация аденилатциклазы мембран, под влиянием которой из АТФ образуется ц-АМФ, включающий каскадный механизм активации (фосфорилированием белков) натрийкалиевой АТФ-азы (ионного насоса). Таким образом, с участием АТФ происходит вначале открытие каналов для прохождения ионов натрия внутрь аксона, а затем открытие каналов для выхода ионов калия наружу. В этом состоянии разность потенциалов достигает +40мВ, положительный заряд внутри аксона.

182

•Это потенциал действия и, возникнув в одном участке, вследствие диффузии ионов вдоль волокна, снижает потенциал покоя и вызывает здесь тоже развитие потенциала действия. Возникает волна деполяризации — нервный импульс; затем происходит распространение волны деполяризации.

•Восстановление мембраны в поляризованном виде происходит также с участием ионных насосов с затратой АТФ.

•Следовательно, для функционирования нервной системы необходима выработка и затрата значительных количеств АТФ.

Механизм химической передачи нервных импульсов через синапс:

Сводится к тому, что содержимое синаптических пузырьков (медиатор) поступает в виде небольших порций (квантов) в синаптическую щель и взаимодействует затем с рецепторными белками постсинаптической мембраны. Это вызывает деполяризацию мембраны и возбуждение следующего нейрона. Ультраструктурные особенности синапса и механизм передачи импульсов определяют строгую одно направленность передачи импульсов, что лежит в основе проведения импульсов по рефлекторным дугам. В зависимости от того, какое вещество выполняет роль нейромедиатора, синапсы подразделяются на холинергические (медиатор — ацетилхолин), адренергические (адреналин и норадреналин), дофаминергические (дофамин), серотонинергические (серотонин), пептидергические (медиаторы — пептиды и аминокислоты, например, мет-энкефалин, гаммааминомасляная кислота, глицин и др.). Нейрохимические синапсы подразделяются в функциональном отношении на две противоположные по своему значению группы — возбуждающие и тормозные.

МЕДИАТОРЫ:

Нейромедиаторы - вещества, характеризующиеся следующими признаками:

•накапливаются в пресинаптической структуре в достаточной концентрации;

•освобождаются при передаче импульса;

•вызывают после связывания с постсинаптической мембраной изменение скорости метаболических процессов и возникновение электрического импульса;

•имеют систему для инактивации или транспортную систему для удаления из синапса, обладающие к ним высоким сродством. Нейромедиаторы обеспечивают синаптическую передачу нервного импульса. Их синтез происходит в теле нейронов, а накопление — в особых везикулах, которые постепенно перемещаются с участием систем нейрофиламентов и нейротрубочек к кончикам аксонов.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА БИОГЕННЫХ АМИНОВ:

Шизофрения — заболевание ЦНС, при котором в синапсах происходит накопление медиатора серотонина, что приводит к раздражению соответствующих участков мозга, сопровождающихся галлюцинациями и расстройствами мышления.

Депрессивные состояния — заболевания ЦНС, связанные с истощением нейромедиаторов в ЦНС.

Паркинсонизм - неврологический синдром, при котором наблюдается уменьшение количества дофамина, и одним из способов лечения является снижение скорости инактивации дофамина под влиянием веществ — ингибиторов МАО (моноаминооксидаза).

183

87. Биохимия печени. Структура и химический состав ткани печени. Регуляция углеводного и липидного обменов. Регуляция обмена белков, аминокислот, азотистых соединений, синтеза мочевины. Участие печени в метаболизме витаминов, водно-солевом обмене. Роль печени как депо. Экскреторная функция и функция обезвреживания: реакции конъюгации с таурином и глицином, глюкуроновой и серной кислотами, реакции метилирования. Участие печени в обезвреживании экотоксикантов при микросомальном окислении.

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ:

1.Депонирующая функция печени

2.Метаболическая функция печени

3.Гомеостатическая функция печени

4.Кроветворная функция печени

5.Гормональная функция печени

6.Желчеобразовательная и экскреторная функция печени

7.Участие печени в биотрансформации веществ.

1. Депонирование

Печень служит местом депонирования энергетических резервов организма (содержание гликогена может достигать 20% массы печени) и веществ предшественников; здесь также депонируются многие минеральные вещества, следовые элементы, ряд витаминов, в том числе железо (около 15% всего железа, содержащегося в организме), витамины A, D, K, B12 и фолиевая кислота. Из печени в организм постоянно поступают макроэргические соединения и структурные блоки, необходимые для синтеза сложных макромолекул.

2. Метаболическая функция печени

Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени протекают сложные процессы обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, регуляция водного обмена. В печени синтезируются многие вещества необходимые для функционирования других органов.

А) Участие в обмене углеводов. Глюкоза и другие моносахариды (фруктоза и галактоза) поступают

впечень из плазмы крови. Здесь они превращаются в глюкозо-6-фосфат и другие продукты гликолиза. Затем глюкоза депонируется в виде резервного полисахарида гликогена или превращается в жирные кислоты. При снижении уровня глюкозы печень начинает поставлять глюкозу за счет мобилизации гликогена. Если запас гликогена оказывается исчерпанным, глюкоза может синтезироваться в процессе глюконеогенеза из таких предшественников, как лактат, пируват, глицерин или углеродный скелет аминокислот.

Б) Участие в обмене липидов. Жирные кислоты синтезируются в печени из ацетатных блоков. Затем они включаются в состав жиров и фосфолипидов, которые поступают в кровь в форме липопротеинов. В то же время жирные кислоты поступают в печень из крови. Для энергообеспечения организма большое значение имеет свойство печени превращать жирные кислоты в кетоновые тела, которые затем вновь поступают в кровь. В печени идет синтез холестерина из ацетатных блоков. Затем холестерин в составе липопротеинов транспортируется в другие органы. Избыток холестерина превращается

вжелчные кислотыили выводится из организма с желчью.

В) Участие в обмене белков. Уровень аминокислот в плазме крови регулируется печенью. Избыточные аминокислоты расщепляются, аммиак связывается в цикле мочевины, мочевина переносится в почки. Углеродный скелет аминокислот включается в промежуточный метаболизм как источник для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или как источник энергии. Кроме того, в печени осуществляется синтез и расщепление многих белков плазмы крови. В печени синтезируется креатин, используемый мышцами для получения энергии.

Г) Участие в водно-минеральном обмене. Участие печени в водно-минеральном обмене состоит в том, что она дополняет деятельность почек в поддержании водно-солевого равновесия и является внутренним фильтром, организма. Печень задерживает ионы Na+, К+, Сl-, Ca2+ и воду и выделяет их в кровь.

Кроме того, печень депонирует макро- (К, Na, Ca, Mg, Fe) и микро- (Cu, Mn, Zn, Cо, As, Cd, Pb, Se)

элементы и участвует в их распределении по другим тканям с помощью транспортных белков. Для накопления железа гепатоциты синтезируют специальный белок – ферритин. Ферритин является

184

важным железосвязывающим протеином, состоящим из белка апоферритина и атома трехвалентного железа. Его главная функция – создание в организме запасов железа. Благодаря ферритину цитозольные запасы железа поддерживаются в растворимой инетоксичной форме (свободные атомы железа токсичны для организма). В ретикулоэндотелиоцитах печени и селезенки регистрируется водонерастворимый железосодержащий протеиновый комплекс – гемосидерин. Гемосидерин — комплекс коллоидной гидроокиси трехвалентного железа с белками, гликопротеидами и липидами клетки тѐмножѐлтого цвета. Образуется при распаде гемоглобина и последующей денатурации и депротеинизации белка ферритина. В гепатоцитах синтезируется церулоплазмин, который выполняет роль транспортного белка для ионов меди, а так как же играет важную ферментативную роль. Церулоплазмин катализирует окисление полифенолов и полиаминов в плазме, а в качестве ферроксидазы, выполняет важнейшую роль в регуляции ионного состояния железа – окислении Fe2+ в Fe3+. Это делает возможным включение железа в трансферрин без образования токсических продуктов железа. Трансферрин – гликопротеин, который образуется в печени и используется для переноса в плазме крови ионов железа. В печени ион Zn включается в алкогольдегидрогеназу, необходимую для биотрансформации этанола. Поступившие

вгепатоциты соединения селена преобразуются в Se-содержащие аминокислоты и включаются в различные Se-протеины: глутатионпероксидазу (ГПО), 1-йодтиронин-5’- дейодиназу, Se-протеин Р. Печень способна служить временным депо воды, особенно при отѐках (количество Н2О может составлять до 80 % от массы органа).

Д) Участие в пигментном обмене. Участие печени в обмене пигментов проявляется в превращении гемопротеинов (основным из которых является гемоглобин) до билирубина в клетках РЭС, имеющихся

впечени, конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в самих печеночных клетках и выведение прямого билирубина с желчью.

Е) Участие в обмене витаминов. Участие печени в обмене витаминов складывается из процессов депонирования всех жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, F (секреция желчи так же обеспечивает всасывание этих витаминов) и многих из водораствримых витаминов (В12, фолиевая кислота, В1, В6, РР и др.), синтеза некоторых витаминов (никотиновая кислота) и коферментов. Особая роль печени заключается в том, что в ней происходит активация витаминов:

-Фолиевая кислота с помощью витамина С и НАДФН*Н+ восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК).

-Витамины В1 и В6 фосфорилируются при участии специфических киназ в ТПФ и ПФ соответственно.

-Часть каротинов преобразуется в витамин А под влиянием каротиндиоксигеназы.

-Витамин Д подвергается первому гидроксилированию в 25-м положении на пути получения кальцитриола.

-Витамины РР, В2, пантотеновая кислота включаются в соответствующие нуклеотиды (НАД+, НАД+Ф, ФМН, ФАД, КоА-SH).

В печени синтезируются белки, выполняющие транспортные функции по отношению к витаминам. Например, ретинолсвязывающий белок (его содержание уменьшается при опухолях), витаминЕсвязывающий белок и т.д.

Ж) Участие в обмене гормонов. Стероидные гормоны (глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Именно печень осуществляет ферментативную инактивацию (с образованием 17-кетостерои- дов) и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Печень активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она синтезирует также специфический транспортный белок крови - транскортин, который связывает гидрокортизон, делая его временно неактивным. Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) представляет собой гликопротеин, синтезирующийся в печени и связывающий основную массу тиреоидных гормонов (около 90% Т3 и 80% Т4). В печени происходит катаболизм белковопептидных гормонов до аминокислот и инактивация катехоламинов путем дезаминирования.

3. Гомеостатическая функция печени

Печень выполняет важные функции по поддержанию постоянного состава крови (постоянство концентрации глюкозы, некоторых металлов), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию многих компонентов плазмы крови.

185

4. Кроветворная функция печени

В эмбриональном периоде является органом кроветворения (эритропоэз).

5. Гормональная функция печени

Участвует в образовании биологически активных веществ: ИФР1 (инсулиноподобного соматомедина) - вещества, стимулирующего поглощение глюкозы липидными тканями и мышечными волокнами. Его производят клетки печени под влиянием продуцируемого гипофизом гормона роста. В периферических тканях именно ИФР-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона (рост костной и соединительной тканей, упругость кожи, тонус мышц). Ангиотензин - синтезируется из печеночного фермента ангиотензиногена. Гормон обеспечивает тонус и эластичность кровеносных сосудов, удерживает в пределах нормы кровяное давление. Данное вещество сужает сосудистые стенки, уменьшает кровоток. Гепсидин - гормон, который секретируется в ответ на повышение уровня железа и воспаление. При истощении запасов железа выработка гепсидина уменьшается. Увеличение концентрации гепсидина ведет к снижению абсорбции железа.

6. Желчеобразовательная и экскреторная функция печени

Из печени различные вещества эндо- и экзогенного происхождения либо поступают в желчные протоки и выводятся с желчью (более 40 соединений), либо попадают в кровь, откуда выводятся почками.

Желчь — жѐлто-коричневая или зеленоватая, горькая на вкус, имеющая специфический запах, выделяемая печенью и накапливаемая в жѐлчном пузыре жидкость. В сутки у человека образуется 500– 700 мл желчи. Секреция жѐлчи производится гепатоцитами — клетками печени. Жѐлчь собирается в жѐлчных протоках печени, а оттуда, через общий жѐлчный проток поступает в жѐлчный пузырь и в двенадцатиперстную кишку, где участвует в процессах пищеварения.

Печеночная желчь содержит 97,5% воды и 2,5% сухого остатка.

Функции желчи:

1)Эмульгирует жиры

2)Способствует всасыванию продуктов переваривания липидов

3)Активирует панкреатическую липазу

4)Стимулирует моторику тонкого кишечника

5)Нейтрализует низкую рН желудочного содержимого и создает оптимальную для действия кишечных ферментов

6)Оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на кишечную флору

7)Стимулирует пролиферацию и слущивание энтероцитов.

8)Растворяет холестерин в желчном пузыре и выводит его из организма

9)Стимулирует желчеобразование и желчевыделение

7. Биотрансформация веществ.

Соединения, поступающие в организм с пищей, через кожу или легкие и не используемые организмом для энергетических и пластических целей, называются чужеродными веществами или ксенобиотиками. К ксенобиотикам относят многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Они, как правило, гидрофобны, токсичны и должны удаляться из организма. Для снижения их токсичности и повышения растворимости они подвергаются детоксикации, которая заключается в их химической модификации, и удаляются из организма. Лекарственные вещества в редких случаях используются организмом в качестве субстратов, большая их часть, выполнив свою функцию, должны быть удалены из организма. Они могут, в зависимости от их структуры, выводиться из организма как в неизмененном виде, так и в

186

модифицированном. Обезвреживанию подвергаются также токсические вещества, образующиеся в организме: NH3, пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема, продукты гниения аминокислот в кишечнике.

Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется. Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов монооксигенезной системы и реакций конъюгации. Это обстоятельство лежит в основе привыкания к лекарственным препаратам и некоторым ядам. Кроме того, особое значение имеет широкая субстратная специфичность ферментов системы обезвреживания. В настоящее время известно несколько тысяч соединений, которые могут модифицироваться в организме при участии этой системы.

Результатом биотрансформации лекарственных веществ являются:

1)инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности (фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.);

2)повышение активности лекарственных веществ (бутадион, метилдофа, норморфин, ловастатин

идр.) – превращения пролекарства в активный метаболит;

3)появление метаболитов, оказывающих токсическое действие на организм (фенацетин, сульфаниламиды).

Обезвреживание токсических веществ происходит путем химической модификации в две фазы:

ПЕРВАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ (МОДИФИКАЦИЯ).

Реакции I фазы осуществляются путем введения в неполярную молекулу функциональных групп или модификации уже имеющихся функциональных групп. Как правило, это влечет за собой увеличение полярности молекулы и уменьшение биологической активности или токсичности. Однако в ряде случаев чужеродные вещества (некоторые лекарственные вещества и канцерогены) приобретают биологическую активность именно в результате подобного рода модификаций. Реакции протекают в гепатоцитах на гладком эндоплазматическом ретикулуме. Реакции окисления катализируются системой цитохрома Р450. Эта система "индуцибельна", т. е. ее активность возрастает в присутствии субстратов, после чего она может осуществлять метаболическую трансформацию различных субстратов.

Особенности строения и механизма действия цитохрома Р450:

Цитохром Р-450 (CYP), представляет группу ферментов, осуществляющих не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвующих в синтезе глюкокортикоидных гормонов, желчных кислот, простаноидов, холестерина. Цитохром Р450 обладает относительной субстратной специфичностью. Известно много изоформ Р450 (более 1000), каждая из них может взаимодействовать с разными, но сходными по строению ксенобиотиками. Изоферменты цитохрома Р-450 - представители различных семейств и подсемейств – различаются регуляторами активности (ингибиторы и индукторы) и субстратной специфичностью. Важнейшее свойство цитохрома Р-450 – способность метаболизировать практически все известные химические соединения. Наиболее важная реакция - гидроксилирование.

Наибольшее количество цитохрома Р-450 располагается в гепатоцитах. Однако обнаруживают и в других органах: в кишечнике, почках, лѐгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте и миокарде. К наиболее важным реакциям I фазы относятся следующие:

— гидролитическое расщепление (гидролиз) эфиров и пептидов.

— реакции окисления: гидроксилирование, введение эпоксидной группы, образование сульфоксидов, дезалкилирование, дезаминирование;

Некоторые окислительные реакции I фазы биотрансформации могут происходить без участия монооксигеназной цепи эндоплазматического ретикулума. Это реакции, которыекатализируют ферменты: алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа (окисление алифатических спиртов), ксантиноксидаза (окисление производных пуринов), тирозингидроксилаза (образование катехоламинов), моноаминооксидаза (окисление биогенных аминов).

—реакции восстановления: восстановление карбонильной группы, азоили нитросоединений, дегалогенирование.

ВТОРАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ (КОНЪЮГАЦИЯ).

Реакции II фазы биотрансформации, или синтетические реакции, представляют соединение (конъюгацию) ЛС и/или его метаболитов с эндогенными веществами, в результате образуются полярные, хорошо растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые почками или с желчью. Для вступления в реакцию II фазы молекула должна обладать химически активным радикалом (группировкой), к которому может присоединиться конъюгирующая молекула. Если активные радикалы присутствуют в

187

молекуле ЛС изначально, тогда реакция конъюгации протекает, минуя реакции I фазы. Иногда молекула лекарственного вещества приобретает активные радикалы в ходе реакций I фазы. Конъюгация может происходить с глицином, ацетатом, глюкуронатом, сульфатом, глутатионом и др. Глицин может присоединяться по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота по ОН-группе, а ацетильный остаток (ацетил-КоА) по NН2-группе.

Ферменты II фазы биотрансформации лекарственных средств:

1.Глюкуронилтрансферазы осуществляют присоединение к субстрату глюкуроновой кислоты. Глюкуронидной конъюгации подвергаются ксенобиотики, которые имеют в структуре свободные – OH, -COOH, -NH2, -SH – группы. Глюкоронированию подвергаются: фенолы (пропофол, ацетаминофен, налоксон), спирты (хлорамфеникол, кодеин, оксазепам), алифатические амины (циклопироксоламинp, ламотриджин, амитриптилин), карбоновые кислоты (ферпазонp, фенилбутазон, сульфинпиразон), карбоксильные кислоты (напроксен, зомепиралp, кетопрофен).

2.Ацетилтрансферазы осуществляют присоединение к субстрату уксусной кислоты. При ацетильной конъюгации с помощью ацетилкоэнзима А осуществляется ацетилирование некоторых лекарственных веществ и ксенобиотиков, содержащих, преимущественно, свободные аминогруппы (ароматические и алифатические амины, сульфаниламиды, гидразины, гидразиды, кофеин).

3.Тиопурин-S-метилтрансфераза осуществляют присоединение к субстрату метильного остатка. Мембранные и цитоплазматические метилтрансферазы с участием SAM метилируют соединения, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные, аминогруппы и SH-группы. Источником метильных групп в организме являются в основном аминокислота метионин, образующая коферментный комплекс S-аденозилметионин. S-метилированию подвергаются производные тиопурина.

4.Сульфотрансферазы осуществляют присоединение к субстрату серной кислоты (ФАФС), при этом образуются сложные эфиры серной кислоты или сульфоматы. Такойконъюгации преимущественно подвергаются структуры, имеющие свободные –OH и -NH2-группы. Сульфатированию в организме человека подвергаются экзогенные соединения (в основном фенолы) и эндогенные соединения (гормоны щитовидной железы, катехоламины (дофамин, норадреналин, серотонин), некоторые стероидные гормоны).

5.Эпоксидгидролаза осуществляют присоединение к эпоксиду воды с образованием диола. Водная конъюгация играет важную роль в детоксикации и биологической активации большого количества ксенобиотиков, таких, как арены, алифатические эпоксиды, афлотоксин В1 (плесневой токсин). Однако чаще всего в результате таких реакций образуются более токсичные вещества (канцерогены).

6.Глутатионтрансферазы осуществляют присоединение к активированному субстрату (коэнзимАпроизводное чужеродных соединений) глутатиона. На втором этапе глутатионовой конъюгации комплекс глутатион-субстрат теряет остаток глутаминовой кислоты. На третьем этапе от комплекса отщепляется остаток глицина, в результате чего конъюгат превращается в комплекс ксенобиотика с цистеином. Такой коньюгат может выводиться из организма. Однако чаще наступает четвертый, заключительный этап, заключающийся в ацетилировании под воздействием фермента ацетилтрансферазы по аминогруппе с образованием соответствующей меркаптуровой кислоты. Этому виду конъюгации подвергаются ксенобиотики с различной химической структурой: эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины (канцерогены). Среди лекарственных веществ конъюгации с глутатионом подвергаются этакриновая кислота и гепатотоксичный метаболит (N-ацетилпбензохинонилин) парацетамола (ацетаминофена) - N-ацетилбензохинонимин. В результате реакции конъюгации с глутатионом образуются цистеиновые конъюгаты, называемые «тиоэстеры».

7.Глицинтрансферазы присоединяют аминокислоту глицин к субстратам. Пептидная (аминокислотная) конъюгация также является характерным путем инактивации лекарственных веществ. Конъюгация с аминокислотами, в частности, с глицином, наблюдается при метаболизме в организме ароматических и гетероциклических карбоновых кислот, которые предварительно связываются с коэнзимом А, образуя коэнзим-А-производное чужеродных карбоновых кислот.

188

88. Уровни регуляции обменных процессов в организме. Нейроэндокринная регуляция биологических систем. Организм человека как регулируемая система. Схема регуляции процессов обмена веществ. Гомеостаз и его нарушения при патологии. Виды адаптации: срочная и замедленная.

Регуляция скорости протекания метаболизма часто осуществляется путем изменения скорости одной или, возможно, двух ключевых реакций, катализируемых "регуляторными ферментами".

Некоторые физико-химические факторы, контролирующие скорость ферментативной реакции, например, концентрация субстрата, имеют первостепенное значение при регуляции общей скорости образования продукта данного пути метаболизма.

Вто же время другие факторы, влияющие на активность ферментов, например, температура и pH,

утеплокровных животных постоянны и практически не имеют значения для регуляции скорости процессов метаболизма.

При достижении равновесия прямая и обратная реакции протекают с одинаковой скоростью, и, следовательно, концентрации продукта и субстрата остаются постоянными. Многие метаболические реакции протекают именно в таких условиях, т.е. являются "равновесными".

Встационарных условиях in vivo протекание реакции слева направо возможно за счет непрерывного поступления субстрата и постоянного удаления продукта D. Такой путь мог бы функционировать, но при этом оставалось бы мало возможностей для регуляции его скорости путем изменения активности фермента, поскольку увеличение активности приводило бы только к более быстрому достижению равновесия.

Вдействительности, в метаболическом пути, как правило, имеются одна или несколько реакций "неравновесного" типа, концентрации реактантов которых далеки от равновесных. При протекании реакции в равновесном состоянии происходит рассеивание свободной энергии в виде теплоты, и реакция оказывается практически необратимой. По такому пути поток реактантов идет в определенном направлении, однако без системы контроля наступит его истощение. Концентрации ферментов, катализирующих неравновесные реакции, обычно невелики, и активность ферментов регулируется специальными механизмами; эти механизмы функционируют по принципу "одноходового" клапана и позволяют контролировать скорость образования продукта.

Гомеостаз – относительное динамическое постоянство внутренней среды и устойчивость основных физиологических функций организма человека и животных. "Сохранение структурно-функцио- нальной стабильности" - суть любого гомеостаза, управляемого гомеостатом или саморегулируемого.

С точки зрения химической биофизики гомеостаз – это состояние, при котором все процессы,

ответственные за энергетические превращения в организме, находятся в динамическом равновесии. Это состояние обладает наибольшей устойчивостью и соответствует физиологическому оптимуму. С этих позиций основными причинами нарушения гомеостаза являются необычные для нормальной жизнедеятельности неферментативные реакции, протекающие в мембранах; в большинстве случаев это цепные реакции окисления с участием свободных радикалов, возникающие в фосфолипидах клеток. Эти реакции ведут к повреждению структурных элементов клеток и нарушению функции регулирования.

К факторам, являющимся причиной нарушения гомеостаза, относятся также агенты, вызывающие радикалообразование, - ионизирующие излучения, инфекционные токсины, некоторые продукты питания, никотин, а также недостаток витаминов и т.д.

Одним из основных факторов, стабилизирующих гомеостатическое состояние и функции мембран, являются биоантиокислители, которые сдерживают развитие окислительных радикальных реакций. Срочная адаптация возникает непосредственно после начала действия раздражителя и реализуется на основе уже существующих физиологических механизмов – в форме мобилизации функциональных резервов. Например, срочная адаптация в ответ на физическую нагрузку – это рост лёгочной вентиляции и сердечной производительности. Долговременная адаптация возникает постепенно, в результате длительного или многократного действия на организм стрессорных факторов.

По своему характеру результат долговременной адаптации может не совпадать с проявлениями срочной адаптации, многократные повторы которой приводят к её развитию. Например, многократные тренировки выносливости, в процессе которых пульс учащается, в итоге приводят к формированию спортивной брадикардии. Характерными признаками долговременной адаптации являются перестройки на молекулярном уровне, повышающие эффективность энергетического и пластического обмена, а также работы регуляторных систем.

189