БХ

48. Биосинтез глюкозы (глюконеогенез) из неуглеводных продуктов. Основные этапы, три обходных реакции гликолиза. Значение процесса. Гормональная регуляция глюконеогенеза. Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори).

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из аминокислот. Все аминокислоты, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы.

Кроме получения глюкозы, глюконеогенез обеспечивает и уборку лактата, постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе, и глицерола, являющегося продуктом липолиза в жировой ткани.

Как известно, в гликолизе существуют три необратимые реакции: пируваткиназная (десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). В этих реакциях происходит высвобождение энергии для синтеза АТФ. Поэтому в обратном процессе возникают энергетические барьеры, которые клетка обходит с помощью дополнительных реакций.

Глюконеогенез включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути, т.е. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печени и почках. Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах.

Обход десятой реакции гликолиза

На этом этапе глюконеогенеза работают два ключевых фермента – в митохондриях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируваткарбоксикиназа, при этом в реакциях тратятся два макроэрга

-АТФ и ГТФ.

Вхимическом плане обходной путь десятой реакции выглядит достаточно просто:

Однако дело в том, что пируваткарбоксилаза находится в митохондрии, а фосфоенолпируват-кар- боксикиназа – в цитозоле. Дополняет проблему непроницаемость митохондриальной мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшественник оксалоацетата по ЦТК.

Поэтому в реальности все выглядит более сложно:

1.В цитозоле пировиноградная кислота может появиться при окислении молочной кислоты и в реакции трансаминирования аланина. После этого пируват симпортом с ионами Н+, движущимися по протонному градиенту, проникает в митохондрии. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат.

2.Далее оксалоацетат мог бы превратиться в фосфоенолпируват, но для этого сначала он должен попасть в цитозоль. Поэтому происходит реакция восстановления оксалоацетата в малат при участии малатдегидрогеназы. В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат.

3.В цитоплазме

фосфоенолпируват-кар- боксикиназаосуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод, что и присоединяется.

91

Обход третьей реакции гликолиза

Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фосфофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечнополосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6- фосфат.

Обход первой реакции гликолиза

Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать свободную глюкозу.

• Синтез глюкозы из молочной кислоты

При физической нагрузке в мышцах продуцируется большое количество молочной кислоты, особенно если нагрузка интенсивная, максимальной мощности. Также молочная кислота непрерывно образуется эритроцитами, независимо от состояния организма. С током крови она поступает в гепатоцит и здесь превращается в пируват. Далее реакции идут по классической схеме.

Суммарная реакция глюконеогенеза из молочной кислоты:

Лактат + 4АТФ + 2ГТФ + 2H2O → Глюкоза + 4АДФ + 2ГДФ + 6Фн

• Синтез глюкозы из аминокислот

Ряд аминокислот являются глюкогенными, то есть их углеродные скелеты в той или иной степени способны включаться в состав глюкозы. Такими является большинство аминокислот, кроме лейцина и лизина, атомы углерода которых никогда не участвуют в синтезе углеводов.

• Синтез глюкозы из глицерина

При физической нагрузке под влиянием адреналина или при голодании под влиянием глюкагона и кортизола в адипоцитах активно происходит распад триацилглицеролов (липолиз). Одним из продуктов этого процесса является спирт глицерин, который поступает в печень. Здесь он фосфорилируется, окисляется до диоксиацетонфосфата и вовлекается в реакции глюконеогенеза.

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори):

Глюкозо-лактатный цикл – это циклический процесс, объединяющий реакции глюконеогенеза и реакции анаэробного гликолиза. Глюконеогенез происходит в печени, субстратом для синтеза глюкозы является лактат, поступающий в основном из эритроцитов или мышечной ткани.

Вэритроцитах молочная кислота образуется непрерывно, так как для них анаэробный гликолиз является единственным способом образования энергии.

Вскелетных мышцах высокое накопление молочной кислоты (лактата) является следствием гликолиза при очень интенсивной, субмаксимальной мощности, работе, при этом внутриклеточный рН снижается до 6,3-6,5. Но даже при работе низкой и средней интенсивности в скелетной мышце всегда образуется некоторое количество лактата.

Большая часть лактата крови захватывается гепатоцитами, окисляется в пировиноградную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза. Глюкоза, образованная в печени, используется самим гепатоцитом или возвращается обратно

вмышцы, восстанавливая во

время отдыха запасы гликогена. Также она может распределиться по другим органам.

Глюкозо-лактатный (выделен жёлтым) и глюкозо-аланиновый циклы

92

Глюкозо-аланиновый цикл

•Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме этого, решается еще одна немаловажная задача – доставка аминного азота из мышцы в печень.

•При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты трансаминируются с α-кетоглутаратом и полученный глутамат взаимодействует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой аминного (аминокислотного) азота и пирувата из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирования, аминогруппа через глутамат передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза глюкозы.

•Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время голодания, когда белки мышц и других тканей распадаются и многие аминокислоты используются в качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.

Регуляция глюконеогенеза

Гормональная активация глюконеогенеза осуществляется глюкокортикоидами, которые увеличивают синтез пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы.

Глюкагон стимулирует те же самые ферменты через аденилатциклазный механизм путем фосфорилирования.

Энергия для глюконеогенеза поступает от β-окисления жирных кислот. Конечный продукт этого окисления, ацетил-SКоА аллостерически стимулирует активность первого фермента глюконеогенеза – пируваткарбоксилазы. Кроме этого, фруктозо-1,6-дифосфатаза стимулируется при участии АТФ.

49. Свойства и распространение гликогена как резервного полисахарида. Биосинтез гликогена, мобилизация гликогена. Регуляция обмена гликогена гормонами и аллостерическая регуляция. Особенности распада гликогена в печени и мышцах. Гликогенозы и агликогенозы

Гликоген - разветвлённый гомополимер глюкозы, в котором остатки глюкозы соединены в линейных участках α-1,4-гликозид- ной связью. В точках ветвления мономеры соединены α-1,6-гли- козидными связями. Эти связи образуются примерно с каждым десятым остатком глюкозы.

93

Гликоген депонируется главным образом в печени и скелетных мышцах. Распад гликогена печени служит в основном для поддержания уровня глюкозы в крови в постабсорбтивном периоде. Поэтому содержание гликогена в печени изменяется в зависимости от ритма питания. При длительном голодании оно снижается почти до нуля. Гликоген мышц служит резервом глюкозы - источника энергии при мышечном сокращении. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови. В клетках мышц нет фермента глюкозо-6-фосфатазы, и образование свободной глюкозы невозможно. Расход гликогена в мышцах зависит в основном от физической нагрузки.

Гликоген способен синтезироваться почти во всех тканях, но наибольшие запасы гликогена находятся в печени и скелетных мышцах. Накопление гликогена в мышцах отмечается в период восстановления после нагрузки, особенно при приеме богатой углеводами пищи. В печени синтез гликогена происходит только после еды, при гипергликемии. Это объясняется особенностями печеночной гексокиназы (глюкокиназы), которая имеет низкое сродство к глюкозе и может работать только при ее высоких концентрациях, при нормальных концентрациях глюкозы в крови ее захват печенью не производится.

Непосредственно синтез гликогена осуществляют следующие ферменты:

1.Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат;

2.Глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза – фермент, осуществляющий ключевую реакцию синтеза. Необратимость этой реакции обеспечивается гидролизом образующегося дифосфата;

3.Гликогенсинтаза – образует α1,4-гликозидные связи и удлиняет гликогеновую цепочку, присоединяя активированный С1 УДФ-глюкозы к С4 концевого остатка гликогена;

4.Амило-α1,4-α1,6-гликозилтрансфераза,"гликоген-ветвящий" фермент – переносит фрагмент с минимальной длиной в 6 остатков глюкозы на соседнюю цепь с образованием α1,6-гликозидной связи.

Глюкоза, поступающая в клетку, фосфорилируется при участии АТФ (реакция 1).

Затем глюкозо-6-фосфат в ходе обратимой реакции превращается в глюкозо-1 -фосфат (реакция 2) под действием фермента фосфоглюкомутазы. Глюкозо-1-фосфат по термодинамическому состоянию мог бы служить субстратом для синтеза гликогена. Но в силу обратимости реакции глюкозо-6-фосфат ↔ глюкозо-1-фосфат синтез гликогена из глюкозо- 1-фосфата и его распад оказались бы также обратимыми и поэтому неконтролируемыми. Чтобы синтез гликогена был термодинамически необратимым, необходима дополнительная стадия образования уридаинди-фосфатглюкозы из УТФ и глюкозо- 1-фосфата (реакция 3). Фермент, катализирующий эту реакцию, назван по обратной реакции: УДФглюкопирофосфорилаза. Однако в клетке обратная реакция не протекает, потому что образовавшийся в ходе прямой реакции пирофосфат очень быстро расщепляется пирофосфатазой на 2 молекулы фосфата.

Образованная УДФ-глюкоза далее используется как донор остатка глюкозы при синтезе гликогена (реакция 4). Эту реакцию катализирует

94

фермент гликогенсинтаза(глюкозилтрансфераза). Поскольку в данной реакции не используется АТФ, фермент называют синтазой, а не синтетазой.

Мобилизация гликогена (гликогенолиз)

•Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови, прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются.

•В мышцах количество гликогена снижается обычно только во время физической нагрузки – длительной и/или напряженной. Гликоген здесь используется для обеспечения глюкозой работы самих миоцитов. Таким образом, мышцы, как, впрочем, и остальные органы, используют гликоген только для собственных нужд.

•Мобилизация (распад) гликогена или гликогенолиз активируется при недостатке свободной глюкозы в клетке, а значит и в крови (голодание, мышечная работа). При этом уровень глюкозы крови "целенаправленно" поддерживает только печень, в которой имеется глюкозо-6-фосфатаза, гидролизующая фосфатный эфир глюкозы. Образуемая в гепатоците свободная глюкоза выходит через плазматическую мембрану в кровь.

В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента: 1. Фосфорилаза гликогена (кофермент пиридоксальфос-

фат) – расщепляет α-1,4-гликозидные связи с образованием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления (α1,6-связи) не останется 4 остатка глюкозы.

2. α(1,4)-α(1,4)-Глюкантрансфераза – фермент, перенося-

щий фрагмент из трех остатков глюкозы на другую цепь с образованием новой α1,4-гликозидной связи. При этом на прежнем месте остается один остаток глюкозы и "открытая" доступная α1,6-гликозидная связь.

3. Амило-α1,6-глюкозидаза, ("деветвящий" фермент) – гидролизует α1,6-гликозидную связь с высвобождением свободной (нефосфорилированной) глюкозы. В результате образуется цепь без ветвлений, вновь служащая субстратом для фосфорилазы.

Синтез и распад гликогена реципрокны

•Метаболизм гликогена в печени, мышцах и других клетках регулируется несколькими гормонами, одни из которых активируют синтез гликогена, а другие – распад гликогена. При этом в одной клетке не могут идти одновременно синтез и распад гликогена – это противоположные процессы с совершенно разнымизадачами. Синтез и распад исключают друг друга или, по-другому, они реципрокны.

•Активность ключевых ферментов метаболизма гликогена гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы изменяется в зависимости от наличия в составе фермента фосфорной кислоты – они активны либо в фосфорилированной, либо в дефосфорилированной форме.

•Присоединение фосфатов к ферменту производят протеинкиназы, источником фосфата является

АТФ:

•фосфорилаза гликогена активируется после присоединения фосфатной группы,

•синтаза гликогена после присоединения фосфата инактивируется.

•Скорость фосфорилирования указанных ферментов повышается после воздействия на клетку адреналина, глюкагона и некоторых других гормонов. В результате адреналин и глюкагон вызывают гликогенолиз, активируя фосфорилазу гликогена.

Кроме гормонов, влияющих на активность аденилатциклазы через G-белки, существуют иные способы регуляции этого механизма. Например, после воздействия инсулина активируется фермент фосфодиэстераза, которая гидролизует цАМФ, прерывает каскад активации ферментов и, следовательно, снижает активность гликоген-фосфорилазы.

Кальций-зависимая активация

Некоторые гормоны влияют на углеводный обмен посредством кальций-фосфолипидного механизма. Активация ионами кальция заключается в активации киназы фосфорилазы не протеинкиназой,

аионами Ca2+ и кальмодулином. Этот путь работает при инициации кальций-фосфолипидного механизма. Такой способ оправдывает себя, например, при мышечной нагрузке, если гормональные

95

влияния через аденилатциклазу недостаточны, но в цитоплазму под влиянием нервных импульсов поступают ионы Ca2+.

Аллостерическая (метаболическая) активация

Также существует активация гликогенолиза с помощью АМФ – такая аллостерическая активация происходит благодаря присоединению АМФ к молекуле фосфорилазы "b".

Гликогенозы

Гликогеновые болезни – это наследственные заболевания, обусловленные недостаточностью ка- ких-либо ферментов, отвечающих за метаболизм гликогена. Могут быть нарушены обе стороны обмена: как синтез гликогена, так и его распад.

Синдром гликогеноза возникает в результате дефекта фермента синтеза или мобилизации гликогена.

Всего известно 12 типов гликогенозов. По патогенетическому признаку гликогенозы делят:

печеночные – 0, I, III, IV, VI, VIII, IX, Х, ХI типов,

мышечные – V и VII типов, смешанные – II типа.

Печеночные гликогенозы

Самый частый гликогеноз I типа или болезнь фон Гирке обусловлен аутосомнорецессивным дефектом глюкозо-6-фосфатазы. Из-за того, что этот фермент есть только в печени и почках, преимущественно страдают эти органы, и болезнь носит еще одно название – гепаторенальный гликогеноз. Так как фермент необходим для дефосфорилирования глюкозо-6-фосфата с последующим выходом глюкозы в кровь, у больных отмечается гипогликемия и, как следствие, ацетонемия, метаболический ацидоз, ацетонурия

Гликогеноз III типа или болезнь Форбса-Кори или лимит-декстриноз – это аутосомнорецессивный дефект амило-α1,6-глюкозидазы, "деветвящего" фермента, гидролизующего α1,6-гликозидную связь. Болезнь имеет более доброкачественное течение, и частота ее составляет примерно 25% от всех гликогенозов. Для больных характерна гепатомегалия, умеренная задержка физического развития, в подростковом возрасте возможна небольшая миопатия.

При гликогенозе IV типа (болезнь Андерсена, 1% всех гликогенозов), связанного с дефектом ветвящего фермента, образуется гликоген с малым количеством ветвлений, что резко уменьшает скорость гликогенолиза.

96

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, 25% всех гликогенозов), связан с дефицитом печеночной фосфорилазы гликогена. При этом отсутствует мобилизация гликогена, развивается гепатомегалия и гипогликемия.

Мышечные гликогенозы

•Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля) – отсутствие мышечной фосфорилазы. При тяжелой мышечной нагрузке возникают судороги, миоглобинурия, хотя легкая работа не вызывает каких-либо проблем.

Смешанные гликогенозы

•Эти заболевания касаются и печени, и мышц, и других органов.

•Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, 10% всех гликогенозов) – поражаются все гликогенсодержащие клетки из-за отсутствия лизосомальной (кислой) α-1,4-глюкозидазы, поэтому данная болезнь относится к лизосомным болезням накопления. Происходит накопление гликогена в лизосомах и в цитоплазме. Заболевание составляет почти 10% всех гликогенозов и является наиболее злокачественным. Больные при отсутствии лечения умирают в раннем возрасте из-за кардиомегалии и тяжелой сердечной недостаточности.

Агликогенозы

Агликогенозы – состояния, связанные с отсутствием гликогена. В качестве примера агликогеноза можно привести наследственный аутосомнорецессивный дефицит гликоген-синтазы. Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результате гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна.

50. Регуляция углеводного обмена: саморегуляция, нейрогуморальная регуляция. Механизм действия адреналина, инсулина и глюкокортикоидов на обмен углеводов. Уровень глюкозы крови в норме. Гипергликемия и гипогликемия. Нарушения обмена углеводов при сахарном диабете. Биохимическая диагностика сахарного диабета

Изменение направления гликолиза на глюконеогенез и обратно в печени происходит при смене абсорбтивного состояния на постабсорбтивное или при голодании, главным образом в результате регуляции активности ферментов, катализирующих реакции субстратных циклов I, II, III.

Направление реакции первого субстратного цикла регулируется главным образом концентрацией глюкозы в крови. При пищеварении концентрация глюкозы в крови повышается (до 8-10 ммоль/л). Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна. Вследствие этого глюкозо-6-фосфатанаправ- ляется на гликолиз и синтез гликогена.

Направление реакций второго субстратного цикла зависит от активности фосфофруктокиназы и фосфатазы фруктозо-1,6-бисфосфата. Активность этих ферментов зависит от концентрации фруктозо- 2,6-бисфосфата. Фруктозо-2,6-бисфосфат - метаболит, образующийся в незначительных количествах из фруктозо-6-фосфата и выполняющий только регуляторные функции. Образование фруктозо-2,6- бисфосфата путём фосфорилирования фруктозо-6-фосфата катализирует бифункциональный фермент (БИФ), который катализирует также и обратную реакцию. Регуляторное влияние фруктозо-2,6- бисфосфата заключается в том, что он аллостерически активирует фосфофруктокиназу (фермент гликолиза). При этом фруктозо-2,6-бисфосфат снижает ингибирующее действие АТФ на этот фермент в абсорбтивном периоде и повышает его сродство к фруктозо-6- фосфату. В то же время фруктозо-2,6- бисфосфат ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу (фермент глюконеогенеза). Итак, в абсорбтивном периоде уровень фруктозо-2,6- бисфосфата повышается, что приводит к активации фосфофруктокиназы и ускорению гликолиза. Результатом уменьшения количества фруктозо-2,6-бисфосфата в постабсорбтивном периоде будет снижение активности фосфофруктокиназы, замедление гликолиза и переключение гликолиза на глюконеогенез.

В регуляции третьего субстратного цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилированная форма которой неактивна, а дефосфорилированная - активна. В период пищеварения инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу, которая дефосфорилирует пируваткиназу, переводя её в активное состояние. Кроме того, инсулин в печени влияет на количество ферментов, индуцируя синтез пируваткиназы и репрессируя синтез фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Следовательно,

97

гликолитическая реакция фосфоенолпируват → пируват ускоряется при пищеварении. Эта же реакция замедляется в постабсорбтивном состоянии под влиянием глюкагона, который опосредованно через цАМФ-зависимую протеинкиназуфосфорилирует и инакгивирует пируваткиназу. При длительном голодании глюкагон ускоряет глюконеогенез. Это достигается не только путём фосфорилирования пируваткиназы и снижением скорости гликолиза, но и путём индукции синтеза ферментов глюконеогенеза: фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы. Кроме того, синтез фосфоенолпируваткарбоксикиназы при длительном голодании индуцируется кортизолом. Координация скорости реакции II и III субстратных циклов достигается с помощью фруктозо-1,6- бисфосфата - продукта II субстратного цикла (гликолитическое направление), который является аллостерическим активатором пируваткиназы. В период пищеварения вследствие ускорения начальных стадий гликолиза концентрация фруктозо1,6-бисфосфата повышается, что приводит к дополнительной активации пируваткиназы.

Гормональная регуляция обмена гликогена

Глюкагон стимулирует распад гликогена в гепатоцитах, способствуя поддержанию глюкозы в крови на постоянном уровне. Адреналин стимулирует выведение глюкозы из печени в кровь, для того чтобы снабдить ткани (в основном мозг и мышцы) «топливом» в экстремальной ситуации. Глюкагон и адреналин имеют сходный механизм действия.

В период пищеварения преобладает влияние инсулина, который влияет на обмен гликогена противоположно глюкагону. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови, действуя на метаболизм печени следующим образом:

•Снижает уровень цАМФ в клетках, фосфорилируя (опосредованно через Ras-путь) и тем самым активируя протеинкиназу В (цАМФ-независимую). Протеинкиназа В, в свою очередь, фосфорилирует

иактивирует фосфодиэстеразу цАМФ - фермент, гидролизующий цАМФ с образованием АМФ.

•Активирует фосфопротеинфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и таким образом её активирует. Кроме того, фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует и, следовательно, инактивирует киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу;

•Индуцирует синтез глюкокиназы, тем самым ускоряя фосфорилирование глюкозы в клетке. Следовательно, инсулин одновременно активирует гликогенсинтазу и ингибирует гликогенфосфорилазу, переключая процесс мобилизации гликогена на его синтез.

Инсулиновый рецептор — это интегральный мембранный гликопротеин, который образован двумя α-субъединицами и двумя β-субъединицами. Субъединица α является полностью внеклеточной

исвязывается с внеклеточной областью β-субъединицы, а также с другой α-субъединицей через дисульфидные мостики. Каждая β-субъединица состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы, который активируется аутофосфорилированием.

Аутофосфорилированные остатки потом распознаются различными адаптерными белками, из которых IRS-1 и IRS-2 (члены семейства субстратов инсулина) являются двумя основными видами и наиболее распространенными посредниками на начальной стадии передачи сигнала инсулина. IRS действует как адаптерная молекула, которая организует образование молекулярных комплексов и запускает внутриклеточные сигнальные каскады. Происходит активация фосфопротеинфосфатаз (ФПФ), фосфодиэстеразы (ФДЭ) с последующим торможением аденилатциклазного механизма. Кроме того, изменяется экспрессия ряда генов, а также активируется ИФ3-каскадный механизм, в котором гормональный сигнал передается через Протеинкиназу В (Ras-путь).

ИФ3 способствует перемещению ГЛЮТ-4 из цитозоля клеток в цитоплазматическую мембрану, благодаря чему начинается транспорт глюкозы в клетки жировой ткани, миокарда и скелетных мышц (Инсулин-зависимые ткани).

Показатели углеводного обмена

Важным показателем гомеостаза является концентрация глюкозы в крови. В норме концентрация глюкозы в крови 3,3 – 5,5 ммоль/л. Меньше 3,3 ммоль/л – гипогликемия.

Больше 5,5 ммоль/л – гипергликемия. В норме глюкоза в моче отсутствует.

Причины гипогликемии:

1) Физиологические причины гипогликемии: длительное голодание, беременность.

2) Эндокринные нарушения (гипофункция гипофиза, щитовидной железы и надпочечников).

3) болезни, вызванные генетическими дефектами ряда ферментов (гликогенозы: болезнь Гирке, болезнь Форбса-Кори, болезнь Херса, болезнь Андерсена и агликогеноз).

4) инсулома (инсулин-продуцирующая опухоль).

98

5)хронический алкоголизм.

6)передозировка инсулина.

7)Почечный диабет вследствие нарушения реабсорбции глюкозы в почечных канальцах (сопровождается глюкозурией).

8)Гипогликемия с лактат-ацидозом свидетельствует о дисфункции печени и почек (нарушение утилизации лактата в цикле Кори) и коррелирует с высоким риском госпитальной смертности.

Причины гипергликемии:

1. Физиологические причины гипергликемии: избыток углеводов в пище, стресс, беременность. 2. Эндокринные нарушения (гиперфункция гипофиза, щитовидной железы и надпочечников).

3. Сахарный диабет. Причина сахарного диабета I типа (инсулинзависимый) – нарушение синтеза инсулина β-клетками поджелудочной железы. Причин сахарного диабета II типа (инсулиннезависимый, инсулинорезистентность) может быть несколько: синтез патологически изменённого инсулина, секреция поджелудочной железой проинсулина вместо инсулина, уменьшением числа рецепторов на поверхности клетки к инсулину или снижение сродства рецептора к инсулину и др. Симптомы сахарного диабета: сильная слабость (глюкоза не может использоваться клетками мозга для получения энергии), сильная жажда, умеренная полиурия. Мышечные клетки начинают использовать в качестве источника энергии жирные кислоты. При усиленном липолизе синтезируются кетоновые тела, рН крови смещается в кислую сторону (кето-ацидоз). Вследствие этого развивается диабетическая гипергликемическая кома.

Глюкоза в крови

Для цельной крови нормальным считается уровень 3,3-5,5 ммоль/л.

Гипергликемические состояния

Гипергликемическим является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л. По происхождению выделяют две группы таких состояний:

Физиологические

• алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не более 2 часов после еды.

• нейрогенные – нервное напряжение, стимулирующее секрецию адреналина и мобилизацию гликогена в печени,

• гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью инсулина при развитии временной инсулинорезистентности.

Патологические

• при заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, связанных с избытком гликемических гормонов,

• при органических поражениях ЦНС,

• поражении β-клеток поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа).

Гипогликемические состояния

Гипогликемическим является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови ниже 3,5 ммоль/л. Причиной гипогликемий может явиться:

Физиологические

• краткое или долгосрочное голодание,

• длительная истощающая физическая нагрузка.

Патологические

• гиперинсулинизм в результате передозировки или инсулиномы (инсулинпродуцирующая опухоль) или при пониженной активности инсулиназы (синдром Мак-Куорри),

• гликогенозы,

• недостаток гликемических гормонов при гипопитуитаризме, аддисоновой болезни,

• у недоношенных и новорожденных – охлаждение, малые запасы гликогена в печени и ее общая незрелость,

• заболевания кишечника, гельминтозы, дисбактериозы.

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:

• со снижением количества β клеток островков Лангерганса,

• с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

• с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

• со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клеткахмишенях,

• с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

99

Выделяют два основных типа сахарного диабета:

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет 1 типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД.

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет 2 типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%.

Причины сахарного диабета

Недостаточный синтез инсулина

Развитие ИЗСД (СД 1 типа) обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, ЭпштейнаБар, эпидемического паротита).

Нечувствительность клеток к инсулину

Для ИНЗСД (СД 2 типа) ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Здесь выделяют две глобальные причины:

• снижение активности рецепторов (рецепторные механизмы),

• нарушение проведения сигнала от рецептора к внутриклеточным ферментам (пострецепторные механизмы).

Диагноз сахарного диабета ставится если:

1.Имеются классические симптомы – полиурия, полидипсия (сильная, неутолимая жажда) для ИЗСД – снижение массы тела.

2.Концентрация глюкозы натощак в нескольких повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.

3.Обнаруживается глюкозурия, в случае ИЗСД - дополнительно и кетонурия.

100