Лечение вич-инфекций.
Зидовудин. Аналог тимидина. Один из наиболее эффективных для лечения ВИЧ-инфекций.
Действие. Зидовудин ингибирует размножение вируса, замедляет прогрессирование заболевания, ускоряет выздоровление. Лечение приводит к увеличению титра антитела к вирусу ВИЧ. Улучшается иммунологический статус (увеличение числа Т-клеток хелперов), повышается выживаемость больных.
Механизм действия. Тимидинкиназа человека метаболизирует ЗИДОВУДИН до трифосфата. Последний включается в растущую цепь вирусной (но не человека) ДНК. Ингибирует обратную транскриптазу. Синтез цепи ДНК обрабатывается. Репликация вируса не происходит.
Устойчивость. Эффективность зидовудина снижается по мере увеличения длительности. Механизм неизвестен.
Применение. Только для лечения больных, инфицированных ВИЧ.
Фармакокинетика. Хорошо всасывается после приема через рот.
Превосходно проходит в ликвор Т½ зидовудина 1 час. Основная часть выводится в форме глюкуронидов.
Побочное действие. Высокие дозы вызывают анемию и лейкопению. Возможны головные боли и судороги. Побочное действие зидовудина усиливают: пробеницид, парацетамол, индоиетацин и циметидин. [За счет торможения глюкуроконъюгации зидовудина].
Диданозин.
Это дидезоксиинозин. Используется для лечения больных, ВИЧ-инфекциями, устойчивых к зидовудину.
Механизм действия. После вхождения в клетку хозяина, диданозин биотрансформируется до дидезокси АТФ. Последний внедряется в ДНК, вызывая остановку элонгации цепи.
Устойчивость. Модификация обратной транскриптазы. Перекрестная устойчивость возможна с другими нуклеозидами.
Противовирусный спектр. Ретровирусы, особенно ВИЧ-1.
Фармакокинетика. Диданозин разрушается в кислоте. Принимают в буферных таблетках или буферном растворе. Всасывание хорошее. Пища снижает всасывание. Диданозин проникает в ликвор в меньшей степени, чем зидовудин. Выводится с мочой.
Побочное действие. Периферическая нейропатия и панкреатиты. Необходим мониторинг амилазы в плазме.
Ставудин. Строение. Аналог тимидина.
Механизм действия. Превращается до трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу. Обрывается цепь ДНК. Ингибирует ДНК-полимеразы хозяина, снижая митохондриальный синтез ДНК.
Фармакокинетика. Ставудин хорошо всасывается при приеме через рот. Плохо всасывается при приеме с пищей. Проникает в ликвор. Выводится с мочой. Нарушение функции почек способствуют кумуляции.
Побочное действие. Периферическая нейропатия.
Ламивудин.
Строение. Это дезокси-тиацитидин.
Применение. В комбинации с зидовудином для лечения ВИЧ-инфицированных больных. Останавливает синтез вирусной цепи ДНК, а также ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и вируса гепатита В. Не влияет на синтез митохондриальной ДНК или предшественников клеток костного мозга.
Фармакокинетика. Ламивудин имеет хорошую биодоступность при оральном применении и выводится почками.
Побочное действие. Хорошо переносится, но возможны панкреатиты.
Зальцитабин.
Механизм действия ингибирует обратную транскриптазу.
Ингибиторы протеаз ВИЧ.
Высокотоксичен. К нему быстро развивается устойчивость вирусов. После синтеза ДНК и РНК вирусов, происходит синтез больших ранних белков вирусов. Под действием протеаз они превращаются в конечные белки вируса с меньшей молекулярной массой. Протеазы закодированы в геноме вируса и отсутствуют в клетках хозяина.
Ингибиторы протеаз ВИЧ блокируют образование конечных белков вируса. В результате происходит сборка непатогенных вирусов.
Ингибиторы протеаз ВИЧ: саквинавир, ритонавир, индинавир. Недостаток: необходимо назначать в высоких дозах для полного подавления размножения вирусов. Кроме того, могут появляться устойчивые штаммы. Поэтому назначают в комбинации с зидовудином и ламивудином. Прекращение введения приводит к повторному появлению вирусов.
Ингибиторы протеаз очень специфичны для фермента вируса.
Фармакокинетика. Эффективны при приеме через рот. Частично метаболизируются цитохромами Р450.
Побочное действие. Хорошо переносятся, но возможны тошнота, рвота и понос, увеличение активности печеночных аминотрансфераз и содержания триглициридов в плазме крови.
Оппортунистические инфекции. У инфицированных ВИЧ. ВИЧ приводит к разрушению Т–лимфоцитов, ответственных за клеточный иммунный ответ. Поэтому у больных СПИДом часто развивается оппортунистические инфекции являются основными причинами смерти больных СПИДом (рис. в лекции = иммунитет=).
Интерфероны. Это семейство эндогенных индуцибельных гликопротеинов, блокируют.
Получение. Технология рекомбинантной ДНК. Имеются 3 типа интерферонов:α, β, и γ. Интерферон α-2в применяют для лечения гепатитов В и С, а также опухолей: (волосато-клеточной лейкемии, саркомы Капоши). Механизм действия: Нарушение образования информационной РНК и белков вируса.
Фармакокинетика. Интерферон вводят в вену. Проникает в ликвор.
Побочное действие. Лихорадка, летаргия, угнетение костного мозга, застойная сердечная недостаточность, реакции сверхчувствительности. Возможны поражения печени и легочные инфильтраты.
Механизм действия. Рифампин.
Нарушает сборку вирусов на стадии формирования оболочки.
Применение. Не используется для лечения вирусных инфекций человека. Местное применение уменьшает повреждения при вакцинации.