Часть III Адренергические и дофаминергические агонисты.
Сегодня мы будем стимулировать симпатическую нервную систему и посмотрим, что из этого получится.
Симпатическая нервная система - важный регулятор активности сердца и сосудов, особенно в ответ на стресс. Эффекты симпатической стимуляции вызываются:1) выделением норэпинефрина из нервных окончаний; 2) выделением эпинефрина (85 %) + норэпинефрина (15 %), транспортирующихся с кровью к тканям – мишеням.
Адренергические нейроны. (Cм. рис.1.2.)
(Рис. спинного мозга). Обнаружены в ЦНС и симпатической нервной системе.
Передача нервного импульса в адренергических нейронах.
Рис. 3.1
1
2
2.Стадия. Накопление медиатора в везикулах. Дофамин попадает в везикулы. Этот процесс блокирует резерпин. Дофамин гидролизуется с образованием норэпинефрина. [Примечание. В некоторых нейронах отсутствует. Медиатором является дофамин].
3.Cтадия. Высвобождение норэпинефрина. Потенциал действия, проходящий по нервному окончанию, открывает Са+2 -канал и ионы кальция из внеклеточной жидкости поступают в нейрон. Это вызывает сплавление везикула с нервным окончанием и выброс медиатора в синапс. Высвобождение блокируют бретилиум и гуанетидин .
4.Стадия. Связывание с рецептором. Норэпинефрин диффундирует через синаптическое пространство и связывается: 1) с рецепторами на эффекторных органах или 2) пресинаптическими рецепторами на нервных окончаниях (рис.3.1.).
5.Стадия. Захват норэпинефрина. Норэпинефрин может 1) диффундировать из синаптической щели и попадать в кроваток, 2) может быть захвачен системой, которая возвращает его обратно в нейрон. Обратный нейрональный захват ингибируют кокаин или трициклические антидепрессанты (например, имипрамин), 3) переносится в постсинаптическую клетку – экстранейрональный захват, 4) метаболизм. (См. рис.3.1.)
Всего 10% выделенного норэпинефрина окисляется МАО, присутствующей в митохондриях нейрона или катехол-О-метилтрансферазой, которая локализована на мембранах постсинаптических клеток.
Адренорецепторы.
Определение.Адренорецепторы – это белки, расположенные в плазматических мембранах клеток-мишеней, специфически связывающие эпинефрин и норэпинефрин и близкие к ним по структуре химические соединения. Результатом такого связывания может быть возбуждение рецептора (адренергические агонисты) либо его блокада (адренергические антагонисты).
Классификация адренорецепторов.
Различают α-, β- и дафаминовые рецепторы.
Рецепторная избирательность.
α - Адренорецепторы подразделяются на 2 группы: α1 и α2.
α1 - Рецепторы присутствуют на постсинаптической мембране эффекторных органов (вторичные посредники: диацилглицерол и инозитолтрифосфат)
α
3
β - Адренорецепторы подразделяются на β1 , β2 и 3 .
Расположение адренорецепторов в организме и их физиологическая роль. Эффекты возбуждения.
Рис.3.2.
-Адренорецепторы:
α1 : 1) Сосуды (кожа, внутренние органы) – спазм;
2) Глаз (радиальная мышца) – расширение зрачка;
3.1) ЖКТ: (сфинктеры) – сокращение;
3.2) ЖКТ: (продольные мышцы) – расслабление;
4) Мочеполовая система (сфинктеры) – сокращение;
5) Матка (беременная) – сокращение;
6) Половой член, семенные пузырьки – семяизвержение;
7.1.) Кожа (мышцы, поднимающие волос) – сокращение;
7.2.) Кожа ладоней и подмышечных впадин (апокринные, стресс-чувствительные потовые железы) – потовыделение.
2 : 1) Нервные окончания – снижение выделения норэпинефрина.
2) ЦНС – ауторегуляция АД.
4
2 : 1) Сердце.
Синоатриальный узел – тахикардия.
1.2.Эктонические пейсмекеры – аритмии.
1.3.Сократимость – повышение.
2) Почки (юкстамедуллярные нефроны) – секреция ренина.
2 : 1) Сосуды скилетных мышц – расслабление.
2) Бронхиолы – расслабление.
3) Печень – гликогенолиз.
4) Матка беременная – расслабление.
5) Глаз (цилиарная мышца) – расслабление.
6) ЖКТ (продольные мышцы) – расслабление.
7) Мочевой пузырь (гладкие мышцы стенки) – расслабление.
3 : Жировые клетки – липолиз.
Дофаминовые рецепторы.
Д1 - 1) сосуды (почек, брыжейки) – расширение.
2) ЦНС.
Д2 - 1) ЦНС.
2) Гладкие мышцы.
3) Нервные окончания- снижение выброса норэпинефрина и дофамина.
Д3 - ЦНС.
Д4 - 1) ЦНС.
2) Сердечно-сосудистая система.
Д5 - ЦНС.
Классификация средств, влияющих на активность адренорецепторов.
Различают:
Адренергические агонисты. Возбуждают адренорецепторы.
Адренергические антагонисты. Блокируют адренорецепторы.
Адренергические агонисты по механизму действия подразделяются на:
5
1.Прямые: Действуют прямо на и рецепторы.
2.Непрямые: Усиливают высвобождение норэпинефрина из нейрона.
3.Смешанные: Прямо стимулируют адренорецепторы, а так же вызывают высвобождение норэпинефрина из адренергического нейрона.
По сродству к рецепторам прямые адренергические агонисты классифицируются: 1) -адренергические, 2) -адренергические и 3) -,-адренергические агонисты.
- Адреномиметики: основные эффекты и применение.
Фенилэфрин – прямо действующий агонист. Связывается с 1 - рецепторами.
Действие на сердечно-сосудистую систему: - сосудосуживающее
средство. Повышает систолическое и диастолическое давление крови. Сам не действует на сердце, но при парентеральном введении вызывает рефлекторную брадикардию. Часто используется местно на слизистую оболочку носа, а также в глазных каплях для расширения зрачка.
Применение: 1) При насморке. Фенилэфрин вызывает длительное сужение сосудов. Используется также 2) для повышения кровяного давления; 3) для остановки приступов суправентрикулярной тахиаритмии.
Побочное действие. Большие дозы могут вызвать аритмии и головную боль вследствие повышения кровяного давления.
Метоксамин. Напоминает фенилэфрин (агонист 1 - адренорецепторов). Длительно повышает АД из-за вазоконстрикции. Активирует блуждающий нерв, вызывая брадикардию.
П
6
Нафазолин- - агонист.
Действие: По сравнению с норэпинефрином и фенилэфрином вызывает более длительное сужение периферических сосудов. Повышает АД, расширяет зрачок. В связи с сужением сосудов устраняет насморк при ринитах, уменьшая приток крови к слизистой носа.
Применение: риниты, носовые кровотечения, аллергические коньюктевиты; для замедления всасывания местных анестетиков. Действие постепенно ослабляется (тахифилаксия). Необходимо делать перерывы в лечении.
Противопоказания: гипертония, тахиаритмия.
Клонидин.
2 - Агонист. Используется для снижения давления крови. Облегчает симптомы абстиненции от опиатов или бензодиазепинов. Клонидин действует центрально, вызывая торможение сосудодвигательного центра.
- Адреномиметики.
Классификация.
- Адренергические агонисты.
Неселективные (1, 2,3) – изопреналин.
1- Селективные.
Добутамин.
2- Селективные.
Метапротеренол.
Сальбутамол.
Сальметерол.
Тербуталин.
Ритодрин.
- Адренергические агонисты: основные эффекты, применение .
Неселективные (1, 2, 3 ).
Изопреналин. Прямо действующий. Стимулирует 1, 2, 3 адренорецепторы.
7
1.Действие:
Сердечно-сосудистая система: изопреналин вызывает выраженную стимуляцию сердца, повышая частоту и силу сокращения (1); повышается сердечный выброс.
Полезен для лечения атрио-вентрикулярной блокады или остановки сердца. Изопреналин расширяет артериолы скелетных мыщц (2). При этом снижается периферическое сопротивление. Поскольку оказывает стимулирующее действие на сердце, он может незначительно повышать систолическое давление крови (1), но значительно снижает величину диастолического давления крови (2).
Легкие: Сильное и быстрое расширение бронхов (2). (рис.3.4)
Изопреналин по активности равен эпинефрину и при ингаляционном применении быстро снимает острый приступ бронхиальной астмы.
Другие эффекты: Увеличение в крови содержания глюкозы (2) и активация липолиза (3).
Применение: 1) при бронхиальной астме и 2) для стимуляции сердца.
1 – селективные адренергические агонисты.