4. Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экск­реции

Многие лекарственные вещества секретируются путем активно­го транспорта в проксимальных почечных канальцах. В этом случае активный транспорт веществ недостаточно специфичен и вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одни вещества могут замедлять секрецию других веществ.

Так, хинидин задерживает секрецию дигоксина; это ведет к по­вышению уровня дигоксина в плазме крови. Кроме того, хинидин вытесняет дигоксин из связывания с белками плазмы крови. По­этому при одновременном назначении хинидин повышает вероят­ность токсического действия дигоксина.

Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию Na⁺ в почечных ка­нальцах. Если больной принимает препараты лития на фоне дей­ствия гидрохлоротиазида, реабсорбция лития увеличивается. Так как терапевтическая широта препаратов лития небольшая, возмож­но проявление токсического действия лития (сердечные аритмии, тремор и др.)

Фармакодинамическое взаимодействие

Основными «мишенями» действия лекарственных веществ яв­ляются специфические рецепторы, ферменты, ионные каналы, транспортные системы.

1. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне специфических рецепторов

Налтрексон блокирует опиоидные рецепторы, поэтому на фоне налтрексона морфин не вызывает эйфории. Налтрексон использу­ют при лечении морфинизма.

Возможно взаимодействие при влиянии веществ на разные ре­цепторы. Так, М-холиноблокатор ипратропий и (3₂-адреномиметик сальбутамол способны расслаблять гладкие мышцы бронхов и в _качестве бронхорасширяющих средств действуют как синергисты.

2. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ферментов фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают

холинэстеразы, в частности, ацетилхолинэстеразу. В первые часы при отравлении ФОС могут быть эффективны реактиваторы холин­эстеразы - тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин.

3. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ионных ка­ налов

Активатор К⁺-каналов диазоксид, действуя на артериолы, вызы­вает гиперполяризацию мембраны мышечных волокон; на фоне ги­перполяризации не открываются потенциал-зависимые Са²⁺-кана-лы. Нифедипин — блокатор потенциал-зависимых Са²⁺-каналов. Оба препарата расширяют в основном артериальные сосуды. Нифеди­пин усиливает сосудорасширяющее действие диазоксида.

4. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне транспорт­ ных систем

На фоне действия трициклических антидепрессантов (имипра-мин, амитриптилин) значительно ослабляется гипотензивное дей­ствие гуанетидина, так как трициклические антидепрессанты нару­шают нейрональный захват гуанетидина (с. 100).

Смешанное взаимодействие

Антихолинэстеразные вещества усиливают и пролонгируют дей­ствие суксаметония. Во-первых, антихолинэстеразные вещества ингибируют холинэстеразу плазмы крови, которая гидролизует сук-саметоний. Во-вторых, антихолинэстеразные вещества увеличи­вают в нервно-мышечных синапсах количество ацетилхолина, ко­торый способствует стойкой деполяризации постсинаптической мембраны.

Верапамил блокирует Са²⁺-каналы, а пропранолол блокирует 3-адренорецепторы. Однако оба препарата урежают и ослабляют со­кращения сердца, ухудшают атриовентрикулярную проводимость. Не Рекомендуют комбинировать эти препараты.

Диклофенак оказывает ульцерогенное действие в связи с ингибированием циклооксигеназы и снижением уровней гастропротекторных простагландинов. Препарат простагландина Ej — мизопростол комбинируют с диклофенаком для уменьшения ульцерогенного эф­фекта.

Химическое и физико-химического взаимодействие (антидотизм)

Унитиол содержит SH-группы, с которыми соединяются препара­ты Hg, As. Унитиол применяют при отравлениях этими препаратами

Натрия тиосульфат образует нетоксичные соединения (сульфи­ты) с препаратами Hg, As, Pb, а также нетоксичные роданистые соединения с CN. Натрия тиосульфат применяют при отравлениях подобными веществами.

При передозировке гепарина используют протамина сульфат который образует с гепарином неактивный комплекс.

Особые варианты взаимодействия лекарственных веществ

Ацетилхолин обычно снижает артериальное давление, но в боль­ших дозах на фоне действия атропина повышает артериальное дав­ление (проявляется никотиноподобное действие ацетилхолина).

Адреналин обычно повышает артериальное давление, но на фоне действия фентоламина снижает артериальное давление (проявляет­ся сосудорасширяющее действие адреналина, связанное с актива­цией Р₂-адренорецепторов).

Резерпин оказывает седативное действие и снижает артериальное давление. На фоне действия ингибиторов МАО резерпин вызывает возбуждение ЦНС и повышает артериальное давление.

Суксаметоний на фоне галотанового наркоза может вызывать злокачественную гипертермию, связанную с повышением уровня Са²⁺ в цитоплазме волокон скелетных мышц (следует назначать дантролен, который препятствует выходу Са²⁺ из саркоплазмати-ческого ретикулума).

Трициклические антидепрессанты при совместном назначении с ингибиторами МАО вызывают гипертермию и судороги. Между назначением антидепрессантов этих двух групп должно пройти не менее 3 нед.