Лекция №13 Особенности популяционной генетики человека.

Популяция – основная единица исследования в популяционном ряду, потому что индивид живёт и размножается в каком-то сообществе.

Н.Лисовский выделил популяционный уровень жизни среди других для самостоятельного изучения.

В общебиологическом смысле понятие популяции определяется следующим образом: совокупность особей определённого вида, в течение достаточного длительного времени (большое число поколений) населяющих определённое пространство, внутри которого практически осуществляется в той или иной степени панмексия, и нет заметных изоляционных барьеров, популяция отделена от соседних таких же совокупностей данного вида той или иной степени изоляции.

Проще говоря, в генетике человека популяцией можно назвать группу людей, занимающих одну территорию и свободно вступающих в брак. Причины, разделяющие людей от вступления в брак, могут быть географические, социальные и религиозные.

Крупные популяции, как правило, состоят не из оной, а из нескольких антропологических групп, отличающихся по происхождению и расселённых на большой территории.

Малые популяции (1,5тыс-4тыс чел) – демы (demos греч. – народ). Демы характеризуются малым процентом лиц, происходящих из других групп (1-2%), высокой частотой внутригрупповых браков (80-90%), незначительным приростом населения (примерно 20% за 25 лет).

Изоляты – маленькие популяции (1,5тыс чел), в которых представители других групп составляю не более 1%. Частота внутригрупповых браков свыше 90%, естественный прирост населения за 25 лет ниже 20%.

Расчёты показывают, что если изолят существует не менее 4-х поколений (100лет), что все его члены являются не менее чем троюродными братьями и сёстрами.

Популяцию можно характеризовать как с географической, так и с генетической точки зрения.

К демографическим характеристикам относятся:

- размер популяции

- рождаемость

- смертность

- возрастная структура

- половая структура

- род занятий

- экономическое состояние

- географические и климатические условия жизни.

По последней переписи населения численность населения стала на 3млн меньше.

Генетическая структура популяции определяется системой браков и факторами, изменяющими частоты генов. Важными доказательствами генетической структуры популяции служит частота встречаемости генов и генотипов. Генетическую структуру популяции оценивают показателями полиморфности и гетерозиготности. Механизмы, определяющие генетическую структуру популяции, подразделяются на две группы:

1. Поддерживающая равновесие генов

2. Нарушающая равновесие генов

Диалектическое взаимодействие между этими механизмами определяет стабильность популяции.

К механизмам, нарушающим равновесие генов, относятся мутации, дрейф генов, изоляция и естественный отбор. Наличие того или иного фактора изменяет частоты генов в генофонде и в результате меняет равновесные частоты генотипов.

Разные виды обладают различными генофондами. Факторы, изменяющие генные частоты, можно считать основными причинами образования видов. Поэтому к основным причинам биологической эволюции относятся:

1. Мутации, которые дают исходный материал для эволюции;

2. Отбор, который формирует из этого исходного материала биологически приспособленные генотипы рас и видов;

3. Случайный генетический дрейф, который может дать быстрый дрейф генов в популяции.

4. Избирательные миграции – могут сдвинуть генные частоты в результате обмена между различными популяциями.

Мутации приводят на изменение наследственных структур, изменяют частоту генов в популяции (частоты мутирования генов 10^-5-10^-6). До 6% гамет человека несут мутантные гены. Мутационный процесс в человеческих популяция тяжело отследовать из-за недостаточной медицинской помощи в некоторых странах, небольшого количества потомков и отсутствия архивов.

Спонтанный мутационный процесс зависит от свойств самого гена, системы генотипов, физиологического состояния организма и колебаний факторов внешней среды. Мутационный процесс у человека протекает непрерывно и интенсивно, приводя к новым мутациям. На один гаплоидный набор за поколение возникает от 1 до 10 новых мутаций. Поскольку в гаметах встречаются не только геномные, но и хромосомные мутации, общий уровень мутационного процесса можно считать очень высоким. По-видимому, именно этим фактом объясняется высокая гибель гамет и зигот на самых ранних сроках развития. До 50-70% имеет место гибель среди гамет. Генетики объединяют такие гаметы в доминантные летали.

Спонтанный мутационный процесс – одна из генетических характеристик вида. Пополнение новых мутаций уравновешено элиминацией, и популяция сохраняет стабильное состояние. Для человеческой популяции наиболее опасен индуцированный мутагенез.

Действие отбора у человека минимально снижено, поэтому сохранение естественного мутационного процесса будет приводить к накоплению отрицательных мутаций.

Насыщенность природных популяций рецессивными мутациями – генетический груз (имеет большое значение для выживания вида) Четверяков 1926г.

Генетическим грузом в человеческих популяциях объясняется появление до 5% потомков с дефектами. Накопление мутантных аллелей способствует комбинативная изменчивость, приводящая к гетерогенности (генетический полиморфизм природных популяций). Судьба мутаций в популяциях осложнена вмешательством отбора. Отбор нарушает равновесие в генофонде, действует на уровне фенотипов, сохраняя в популяции те генотипы, которые обладают наибольшим репродуктивным потенциалом.

Наиболее распространёнными формами отбора у человека являются отборы против гетерозигот в пользу гомозигот и наоборот.

Например, отбор гомозигот в пользу гетерозигот можно рассмотреть на серповидно-клеточной анемии и талассемии. Эти заболевания распространены в странах, где встречаются тяжёлые формы малярии – тропическая. Гомозиготные организмы обычно не выживают до полового созревания, а у гетерозигот заболевание проявляется субклинически и они устойчивы к малярии.

Интенсивность естественного отбора даже в современных человеческих популяциях продолжает оставаться достаточно высокой. Например, спонтанные аборты составляют 50% всех зачатий, мёртворождения – 3%, рання детская смертность – 2%, бесплодные – 10% браков, не вступают в брак… Примерно 75% людей не вносят свой вклад в генофонд будущих поколений.

Определяя гены и частоты генотипов в популяции при равновесии, мы допускали, что браки заключаются случайно по отношению в рассматриваемому признаку, который контролируется генотипом. Такая случайная, свободно скрещивающаяся популяция – панмексическая. Но в популяции возможно нарушения понмиксиса:

- в тенденции к спариванию фенотипически сходных индивидов – ассортативное скрещивание: люди, сходные по росту, умственному развитию, а так же глухонемые, чаще вступают между собой в брак, чем это можно было ожидать по случайному подбору пар. Генетический результат получения большего количества гомозигот, чем при панмиксии.

- родственное спаривание (инбридинг): тенденция спаривающихся быть связанными по происхождению ближе, чем при случайном выборе партнёра. Существуют различные степени инбридинга. Наиболее близкий инбридинг – самооплодотворение. При нём гетерозигота по данной паре генов Аа даёт потомство, половина которых гомозиготна, т.е. при самооплодотворении каждая генерация переводит половину гетерозиготных генов в гомозиготное состояние. А в панмексической популяции самооплодотворение приводит к увеличению гомозиготности на 50% от гетерозиготности. Браки брак-сестра (сибсы) приводят к тому, что 1\4 гетерозиготных генов становятся гомозиготными. Браки между особями, у которых общим является 1 родитель – полусибсы. В результате такого брака 1\8 гетерозиготных генов становятся гомозиготными. Степень уменьшение гетерозиготности из-за имбридинга – коэффициент имбридинга. Аналогичным образом мы можем определить, что случай брака кузенов – 1\16 гетерозиготных генов – гомозиготны.

Кровнородственные браки встречались на первых этапах развития человека, и в настоящее время они есть.

1. Инцестные – браки между родственниками первой степени родства (отец-дочь, брат-сестра). Эти браки встречаются исключительно редко, и, как правило, потомки от таких браков являются умственно отсталыми или больными.

2. Изоляты – до сих пор существуют, хотя имеется тенденция к их распаду (Средняя Азия, Дагистан)

3. Характерны для некоторых групп неизолированных популяций – кровно родственные браки (до троюродных сибсов) 1%. Среди некоторых населений такие браки поощряются по экономическим ил религиозным соображениям. Частота в этих популяциях составляет 10% и более.

Проявляется в высокой натальной, преонатальной и детской смертность. Например, частота встречаемости редких аутосомно-рецессивных болезней при кровно родственных браках: фенилкетонурия 1:7000 (н=1:30000), микроцефалия 1:4200 (н=1:77000), ихтиоз 1:15000 (н=1:1000000), идиотия Тея-Сакса 1:8600 (н=1:310000).

Большое значение для поддержания гетерозиготности населения имеет миграция населения и разрушения границ брака. Процессы и изменения, которые могут возникать в популяции при миграции населения и смешанных браков… в малых человеческих популяциях миграция населения незначительная, следовательно, приток генов из других групп менее 1%.

И мутации и отбор приводят к генетическому разнообразию. Генетический полиморфизм позволяет лучше уяснить причины возникновения тех или иных заболеваний, особенностей реагирования организма на факторы среды, и на этой основе выделить группы риска в отношении тех или иных заболеваний.

В клинической практике хорошо известна неодинаковая чувствительность людей к лекарственным препаратам и многообразие ответных реакций, возникающих на их введение. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови у некоторых лиц оказывается ниже оптимального эффективного уровня, а у других выше. Это связано с различной активностью ферментных систем на пути биохимических превращений препарата в организме. При высокой активности ферментов концентрация лекарственного вещества в крови быстро снижается и наоборот (может вызвать токсический эффект).

Синтез ферментов и образование рецепторов, взаимодействующих с лекарствами, детерминированы генами, и реакция организма на препарат во многом имеет наследственную природу.

С генетическим полиморфизмом связана антигенная индивидуальность людей.

Антигены – это чужеродные вещества, которые при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций. К таким веществам относят белки и другие биологически активные вещества. Генетическая детерминированность антигенов характеризуется формулой 1 ген = 1 антиген. 1 антиген может быть представлен множеством аллелей, и соответственно формируются разнообразные антигены, которые контролируются один и тем же геном. Каждый человек имеет уникальный набор белков и уникальный антигенный состав.

Примерами систем, для которых характерен выраженный генетический полиморфизм, может служить антигены эритроцитов в крови человека, антигены главного комплекса гисто совместимости.

Особый интерес для медиков имеет такой полиморфный признак, как резус-фактор. Люди по признаку наличия или отсутствия белка резус-фактора делятся на две группы: резус-положительные (большинство населения) и резус-отрицательные. Резус-фактор нужно учитывать при переливания крови, так как несовместимость может привести к формированию антител, которые вызовут гемолиз.

Знание закономерностей резус-факторов объясняет наследование желтухи у новорождённых. Если резус-отрицательная женщина выйдет замуж за резус-положительного мужчину – ребёнок «+». Во время первой беременности организм обычно только вырабатывает иммунитет, но не успевает оказать губительного влияния на плод. Во время второй беременности – гемолиз эритроцитов плода (гибель плода, либо, если антитела вырабатываются в малом количестве – гемолитическая болезнь).

Изложенный выше материал, а так же присущий человеческим популяциям генетический полиморфизм служит веским основанием существования связи между генотипом организма и предрасположенностью к возникновению патологических состояний или заболеваний. Знание особенностей и распространения в популяциях разных генов даёт возможность прогнозу частоты возникновения того или заболевания. Взаимосвязь между частотами генов и генотипов популяций может быть выражена в виде формулы…

Механизмы, которые поддерживают равновесие генных частот, были определены Харди и Вайбергом.

Закон Харди-Вайнберга:

В идеальной популяции (наличие панмексии, отсутствие действия мутаций и естественного отбора) частоты генов и генотипов находятся в равновесии и не изменяются в ряду поколений.

Все эти показатели имеют особенно большое значение при медико-генетической оценке популяционных закономерностей.