9.7.8. Інгібітори ксантиноксидази.

Алопуринол. 4-Окси-піразоло-(3,4-d)-піримідин. Білий або білий із кремовим відтінком дрібнокристалічний порошок. Нерозчинний у воді та спирті.

Конкурентний антагоніст ксантиноксидази – ензиму, який каталізує утворення сечової кислоти з пуринових основ, пригнічує утворення уратів у крові та відкладання солей сечової кислоти.

Алопуринол не посилює виведення сечової кислоти нирками, а тому не сприяє утворенню в них каменів.

Препарат призначають під контролем вмісту сечової кислоти в крові та сечі для лікування та профілактики захворювань, що супроводжуються гіперурикемією, переважно при подагрі та сечокам’яній хворобі (з утворенням уратів).

Препарат приймають усередину після їжі по 0,1 – 0,2 г на прийом 3 – 4 рази на добу (не більше 2-х таблеток на прийом) впродовж 2 – 3 тижнів; потім впродовж 2 – 3 місяців рекомендують проводити підтримуючу терапію по 0,1 г (1 таблетка) 2 – 3 рази на день.

Препарат добре переноситься. При лікуванні подагри на початку курсу можливе загострення процесу. Іноді виникають диспептичні явища, шкірна висипка, підвищення температури.

Алопуринол протипоказаний при нирковій недостатності та вагітності.

Форма випуску: таблетки по 0,1 г.

9.7.9. Інгібітори альдозоредуктази. Існує достатня кількість синтетичних сполук, здатних інгібувати альдозоредуктазу, яка відіграє суттєву роль у розвитку ускладнень при цукровому діабеті, оскільки при гіперглікемії відбувається пригнічення активності гексокінази, що призводить до утилізації глюкози за участі альдозоредуктази. інгібітори альдозоредуктази поділяють на такі групи: карбонові кислоти; фенольні сполуки; сполуки, що містять амідну чи імідну групи, карбаматну чи сульфонамідну групу з кислотною NH-групою; сполуки, що містять СН-кислотну групу. Створення нових високоселективних інгібіторів альдозоредуктази повинно забезпечити ефективну та безпечну профілактику та лікування ускладнень цукрового діабету (діабетична катаракта), оскільки сучасні препарати цієї групи володіють побічними ефектами, які пов’язують зі здатністю окрім альдозоредуктази інгібувати й альдегідредуктазу. Остання бере участь у відновленні численних альдегідів, синтезі аскорбінової кислоти тощо.

Ізодибут. Препарат знижує активність альдозоредуктази в різних органах і тканинах (кришталику, головному мозку, сідничному нерві, аорті, нирках), уповільнює прогресування катаракти.

Його використовують для профілактики та лікування ускладнень цукрового діабету – діабетичної ангіопатії, нейропатії, ретинопатії, нефропатії, діабетичної катаракти.

Застосовують препарат усередину по 1 таблетці 3 – 4 рази на добу (до приймання їжі), добова доза не повинна перевищувати 4 г. Курс лікування – 3 міс.

Побічні ефекти проявляються алергійними реакціями.

Форма випуску: таблетки по 0,5 г.

9.7.10. Інгібітори ацетальдегідроксидази як засоби для лікування алкоголізму.

Тетурам. Тетраетилтиурамдисульфід. Білий зі слабким жовтувато-зеленуватим відтінком кристалічний порошок. Тяжко розчинний у спирті, практично нерозчинний у воді.

Застосовують для лікування хронічного алкоголізму. Дія препарату базується на його здатності впливати на обмін алкоголю в організмі. Алкоголь, окиснюючись, проходить через фазу ацетальдегіду й оцтової кислоти. Ацетальдегід за участі ензиму ацетальдегідроксидази швидко окиснюється. Тетурам, блокуючи ацетальдегідроксидазу, затримує процес окиснення й обумовлює збільшення концентрації ацетальдегіду в крові, що призводить до зміни дихання та кровообігу, і супроводжується неприємними відчуттями: почервонінням і відчуттям жару в області обличчя та верхньої частини тулуба, утрудненням дихання, шумом у голові, серцебиттям, почуттям страху, іноді лихоманкою; артеріальний тиск значно знижується.

Призначаючи алкоголь на тлі дії тетураму, виробляють негативний умовний рефлекс на смак і запах спиртних напоїв і домагаються повної непереносимості алкоголю. Приймання препарату здійснюють за умов диспансеру або під контролем родичів.

Препарат приймають 2 рази на день: у 8 год ранку й у 18 год ввечері. З 1-го по 3-й день призначають по 0,5 г препарату на прийом, з 4-го по 7-й – по 0,25 г і з 8-го по 30-й дні – по 0,15 г на прийом, далі призначають по 0,05-0,15 г 1 раз на день впродовж декількох місяців, роблячи перерви спочатку на один день лікування, потім на 7 днів, а в сприятливих випадках – до 3 місяців. При відсутності протипоказань на 3-й день лікування після сніданку (за обов’язкової присутності лікаря в стаціонарі) викликають тетурам-алкогольну реакцію, що виникає після призначення пацієнту 30 – 50 мл горілки – якщо реакція була виражена слабо, то на 5, 7, 11 і 15-й дні кількість горілки збільшують до 80 мл.

Під час лікування тетурамом можуть виникати побічні явища – головний біль, слабкість, підвищена втомлюваність, сонливість, зниження потенції, біль або неприємні відчуття в області серця, нудота та блювання, алергійні реакції; в окремих випадках при тривалому прийманні можливий розвиток гострих психозів, що нагадують гострий алкогольний параноїд, гострий алкогольний галюциноз або алкогольний делирій. Іноді можливий розвиток гепатиту (вимагає припинення застосування препарату), гастриту (необхідна тимчасова перерва в прийманні препарату); в осіб, які страждають на серцево-судинні захворювання, можливий тромбоз мозкових судин.

Абсолютними протипоказаннями до застосування тетураму є тиреотоксикоз і діабет, різко виражений кардіосклероз і атеросклероз мозкових судин, коронарна недостатність, гіпертонічна хвороба II і III стадії, серцеві та судинні захворювання в стадії декомпенсації, туберкульоз легенів, бронхіальна астма, хвороби печінки та нирок, хвороби кровотворних органів, психічні захворювання, епілепсія, вагітність.

Форма випуску: таблетки по 0,15 г № 10 і № 50 у флаконах.

9.7.11. Інгібітори ензимів, які застосовують при лікуванні ВІЛ-інфекції. Протеаза ВІЛ – ензим, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеїнових попередників вірусу на окремі білки, які входять до складу ВІЛ. Гідроліз вірусних поліпротеїнів вкрай необхідний для дозрівання віруса, здатного до інфікування. Інгібітори протеази ВІЛ блокують активний центр ензиму та порушують утворення білків вірусного капсиду, вони пригнічують реплікацію ВІЛ, гальмуючи активність кодованої вірусом аспартатпротеази, навіть при резистентності до інгібіторів зворотної транскриптази. У результаті пригнічення активності ВІЛ-протеази формуються незрілі вірусні часточки, неспроможні інфікувати інші клітини. Впродовж місяця лікування препаратами цієї групи знижується вірусне навантаження на 99 %, завдяки чому настає ремісія захворювання. Дія інгібіторів протеази здійснюється в лімфоїдних клітинах людини, характеризується вибірковістю, оскільки не блокує функцію ензиму клітин людини. До цієї групи препаратів належать криксиван, нельфінавір, ритонавір тощо (табл. 16).

Криксиван (Індінавір). Препарат добре всмоктується в травному тракті, їжа значно зменшує біодоступність. Час досягнення пікової концентрації в сироватці – 4 год. Зв’язування з білками плазми крові становить 60 %. Помірно проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізується в печінці, виводиться нирками. Час піввиведення становить 1,5 – 2 год.

Під час застосування препарату можливі наступні побічні ефекти: нудота, блювання, діарея, відчуття тяжкості в шлунку, безсоння, головний біль, біль у спині, висипання на шкірі, утворення каменів у нирках. Можлива зміна рівня цукру в крові (у рідкісних випадках розвивається цукровий діабет), підвищення рівня ліпідів у крові, ліподистрофія (перерозподіл жирових відкладень). При гемофілії спостерігають випадки кровотеч.

Препарат призначають по 2 капсули (по 400 мг кожна) через кожні 8 год. Добова доза – 6 капсул. Рекомендовано не вживати їжу за 2 год до приймання препарату та 1 год після. Для профілактики сечокам’яної хвороби слід випивати не менше 1,5 літри води на день.

Протипоказання абсолютні – гіперчутливість до препарату, вагітність, годування грудьми, дитячий вік; відносні – сечокам’яна хвороба, що супроводжується нападами ниркової кольки.

Форма випуску: капсули по 400 мг, 180 штук в упаковці.

Таблиця 16. Інгібітори протеази ВІЛ

Назва	Ритонавір	Нельфінавір
Торгова назва	„Норвір”	„Вірацепт”
Лікарська форма	100 мг – капсули; 600 мг / 7,5 мл розчин per os	200 мг – таблетки; 50 мг – порошок per os
Рекомендована доза	600 мг кожні 12 год	750 мг тричі або 1250 двічі на день
Вплив приймання їжі	Приймання одночасно з їжею підвищує толерантність до препарату	Приймати одночасно з їжею
Зберігання	Капсули – у холодильнику, оральний розчин – ні	При кімнатній температурі
Побічні реакції	Симптоми з боку травної системи, гепатит, парестезії, астенія	Діарея

Інша група препаратів – інгібітори ензиму зворотної транскриптази ВІЛ – їх, своєю чергою, поділяють на два класи:

1. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (ННІЗТ) – невірапін, делавірдин, іфавіренз тощо (табл 17);

2. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (НІЗТ) – азидотимідин, лемівудин, ставудин тощо.

Частіше застосовують аналоги нуклеозидів. Вони вбудовуються в синтезовані молекули РНК чи ДНК віруса, діють як термінатори ланцюга, завдяки чому припиняють подальший синтез нуклеїнової кислоти. Окрім цього, вони можуть конкурувати з внутрішньоклітинними нуклеозидтрифосфатами, конкурентно інгібуючи зворотну транскриптазу. Основною метою при виборі та синтезі аналогів нуклеозидів із ретровірусною активністю є максимальна спорідненість зі зворотною транскриптазою та мінімальна – з ДНК-полімеразою людини.

таблиця 17. ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Назва Торгова назва	Невірапін „Вірамун”	Делавірдин „Рескриптор”	Іфавіренц „Сустива”
Лікарська форма	200 мг – таблетки; 50 мг/5 мл – розчин, per os	100 мг – таблетки	50, 100, 200 мг – таблетки
Рекомендована доза	200 мг per os 1 раз на день впродовж 14 днів, потім 200 мг двічі на день	400 мг per os 3 рази на день або 4 табл. по 100 мг в 100 мл води	600 мг per os
Вплив приймання їжі	Приймання препарату не пов’язано з прийманням їжі	Приймання препарату не пов’язано з прийманням їжі	Уникати приймання препарату після жирної їжі, оскільки знижується концентрація препарату на 50 %
Побічні реакції	Висипання на шкірі, гепатит, зростання рівня трансаміназ	Висипання на шкірі, головний біль, зростання рівня трансаміназ	Висипання на шкірі, симптоми з боку ЦНС, зростання рівня трансаміназ

Азидотимідин (зидовудин, ретровір, тимозид). Створений для лікування онкологічних хворих, згодом почав застосовуватися для терапії ВІЛ-інфекції, оскільки за рахунок інгібування зворотної транскриптази гальмує реплікацію ВІЛ-1, ВІЛ-2, інших ретровірусів і вуруса Епшейна-Барр. Під впливом препарату відбувається зв’язування азидотимідинтрифосфату зі зворотною транскриптазою у тій ділянці, в якій за умов норми відбувається зв’язування звичайних нуклеозидтрифосфатів. Термінація синтезу ланцюга ДНК-зворотна транскриптаза помилково включає азидотимідинтрифосфат у наростаючий ланцюг вірусної ДНК замість тимідинтрифосфату, але приєднання наступного нуклеозиду стає неможливим, оскільки в молекулі азидотимідинтрифосфату відсутня гідроксильна група, яка необхідна для утворення зв’язку з наступним нуклеотидом. Вірус не може виправити цю помилку і синтез ДНК припиняється.

Препарат добре всмоктується, період піввиведення становить 3 – 4 год, виводиться з організму через нирки. Терапія передбачає пожиттєве пероральне приймання по 100 мг кожні 5 год або по 200 мг кожні 8 год. добова доза становить 0,3 – 0,6 г для дорослих і 0,01 г/кг маси тіла для дітей.

До недоліків терапії азидотимідином належить, першою чергою, формування в більшості хворих стійких штамів вірусів при прийманні препарату понад 6 міс; сформовані штами вірусів інколи поводять себе значно агресивніше. Препарат достатньо токсичний, тривале його застосування викликає суб’єктивні скарги – розлади травного тракту, головний біль, безсоння, астенію; анемію, ацидоз і стеатоз спостерігають рідко, але їх поява може загрожувати життю хворого.

При лікуванні ВІЛ-інфекції застосовують також протипухлинні засоби групи антиметаболітів, серед яких 5-фторурацил.

5-фторурацил. структурний аналог піримідину (фторований піримідин). Механізм дії цього препарату обумовлений його метаболічним перетворенням на 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат – конкурентний інгібітор ензиму тимідинфосфатази, що призводить до блокування синтезу ДНК і пригнічення синтезу РНК (шляхом включення 5-фтор-дезоксиуридин-монофосфату в їх структуру). При цьому пригнічується поділ клітин. Максимальний ефект цього препарату спостерігають у тих тканинах, які здатні до швидкої проліферації (кістковий мозок, шкіра, слизові оболонки).

Препарат можна застосовувати для моно- та поліхіміотерапії, здебільшого його вводять внутрішньовенно шляхом повільної ін’єкції, короткочасної або тривалої інфузії (впродовж 4 – 24 год), а також через інфузійну помпу. Доза препарату залежить від вибраного способу введення. Так, при внутрішньовенному повільному введенні (впродовж 2 – 3 хв) його застосовують у дозі 12 мг/кг щоденно впродовж перших трьох днів, після чого дозу препарату знижують до 6 мг/кг.

Протипоказаннями для застосування препарату можуть слугувати гіперчутливість до нього та його складових компонентів, виражені зміни складу периферійної крові, пригнічення кістково мозкового кровотворення, геморагічні явища різної локалізації, синдром мальабсорбції, порушення функції печінки та нирок, тяжкі інфекції тощо.