Хромосомные болезни

Болезни, которые вызываются изменением нормального числа или строения хромосом , получили название хромосомных.

На хромосомные болезни живорождённых приходится 35 - 40 % от числа всех наследственных болезней.

Почти для всех хромосомных болезней характерно то, что они начинают проявляться ещё во внутриутробном периоде развития. Установлено, что часто гибель зародышей происходит уже на стадиях зиготы и бластулы (первые 2 недели развития).

Хромосомные мутации ответственны за 40 % спонтанных абортов и 6 % мёртворождённых младенцев. У 0,6 - 0,7 % всех новорождённых имеются те или иные хромосомные дефекты (Пехов А.П., с 190).

Сказанное определяет необходимость знания медицинскими работниками этиологии, клинической картины, принципов диагностики, лечения и профилактики этой большой группы патологических состояний.

В 1959 г. были известны лишь 4 хромосомные аномалии, а 1975 их насчитывали уже 750.

Хромосомные болезни обнаруживаются при специальном кариологическом обследовании больного - анализе ядер клеток. Клиницисты начали изучать хромосомные болезни ещё до установления точного числа хромосом человека. например, синдром Клайнфельтера.

Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникающими заново вследствие мутации в гамете здорового родителя или первых делениях зиготы, а не

наследуемыми в ряду поколений, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде.

Хромосомные болезни

1. Вызванные изменениями структуры 2. Вызванные мутациями количества

хромосом (хромосомная мутация). хромосом (геномные мутации).

1. Хромосомные мутации у человека более редки, а их клинические проявления менее выражены. Например, делеция по пятой паре (укорочение на треть короткого плеча одного из гомологов хромосомы пять. Запись кариотипа: 46, ХХ, 5р) ответственна за синдром “Кошачий крик”, связанный с анатомическими изменениями лицевого скелета (круглое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидные глазные щели, косоглазие, эпикант, уменьшенный подбородок, плоская спинка носа), деформированные и низкорасположенные уши, короткая шея, нижняя синдактилия, укороченные пальцы, клинодактилия, врожденные пороки сердца и половых органов, аномалии почек. Глубокая умственная отсталость и характерный плач, который напоминает кошачий крик. Без своеобразного крика надёжный диагноз до цитогенетического обследования ребёнка установить невозможно, т.к. большинство клинических симптомом этого заболевания встречается и при других хромосомных аномалиях. Частота примерно 1:50 000. Соотношение полов 1,5 : 1 (Ж:М).

2. Геномные мутации человека.

1) Полиплоидия несовместима с жизнью. Описана триплоидия и тетраплоидия при исследовании спонтанно абортированных зародышей, а также мёртворождённых.

Примерно 1 % всех зачатий человека приходится на триплоидные зиготы. Аборты триплоидов, как правило, происходят к концу третьего месяца беременности. Механизм полиплоидии состоит в извращении митотического деления зародышей или нерасхождении генома в течение мейоза, что ведёт к формированию диплоидных гамет.

2) Гетероплоидия (анеуплоидия)

по аутосомам по половым хромосомам

болезнь Дауна синдром Клайнфельтера

ГЕТЕРОПЛОИДИЯ ПО АУТОСОМАМ

БОЛЕЗНЬ ДАУНА - одно из самых частых хромосомных заболеваний(1:700-1: 800). Цитогенетически болезнь Дауна представлена двумя вариантами:

а) трисомным (трисомия 21 пары хромосом)

б) транслокационным (46 хромосом, в т.ч. 2 нормальные хромосомы 21, одна нормальная хромосома 15 и крупная непарная хромосома, представляющая собой соединение третьей 21 и второй 15 хромосом).

Другой формой транслокации может быть соединения между собой двух хромосом 21 из трех имеющихся в хромосомном наборе.

Трисомный вариант синдрома Дауна встречается в 95 %, транслокационный - 4 % и на мозаицизм - 1 %. Как правило, клиническая картина трисомного и транслокационного вариантов практически неразличима.

Риск синдрома Дауна у ребёнка зависит от возраста матери:

ВОЗРАСТ МАТЕРИ	РИСК СИНДРОМА ДАУНА
до 20 лет	1 : 2325
20 - 24	1 : 1612
25 - 29	1 : 1204
30 - 34	1 : 869
35 - 39	1 : 285
40 - 44	1 : 100
45 и старше	1 : 45

(Лильин Е.Т., 1983, стр. 67)

Клиника

Больные невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками. Они имеют характерную внешность и во многом похожи друг на друга: небольшая круглая голова со скошенным затылком, косые глазные щели, эпикант ( нависающая складка верхнего века), короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым языком и выступающей нижней челюстью, своеобразная походка с неловкими движениями и косноязычие.

На первом году жизни дети с болезнью Дауна заметно отстают в моторном и психическом развитии. Они позже начинают сидеть и ходить, их мышцы резко гипотоничны, объём движений увеличен в суставах.

При патологоанатомическом исследовании мозг больных из-за недоразвития уменьшен в размерах и массе (микроцефалия), ствол мозга и мозжечок маленький, борозды и извилины развиты не полностью.

Заболевание сопровождается развитием множественных пороков:

Пороки сердечно-сосудистой системы - дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло или незаращение баталлова (артериального) протока.

Гораздо реже встречаются пороки развития почек и мочевых путей и нарушения слуха.

У больных с синдромом Дауна чаще возникают инфекционные и злокачественные заболевания, что, по-видимому, связано со слабостью иммунной системы.

Присущи дерматоглифические особенности:

“Обезьянья складка” - глубокая поперечная борозда.

Единственная сгибательная складка на мизинце.

Раньше больные умирали в раннем детстве от различных инфекционных заболеваний, теперь доживают до 30 лет и более.

Лечение в основном симптоматическое .Часть больных адаптируется к посильной трудовой деятельности

СИНДРОМ ПАТАУ (трисомия 13).

Частота 1 : 7000, 1 : 8000. Частота синдрома Патау среди обоих полов одинакова. Чаще рождаются у женщин старшего возраста, средний возраст матерей, родивших детей с трисомией 13 - 32,8 года.

Цитологически это заболевание представлено двумя вариантами:

0. Простой трисомией.

1. Транслокационной формой 47, + 13

Клиника

Резкая умственная отсталость, выраженная микроцефалия, неправильно сформированные и низкорасположенные уши, аномалии глазного яблока, незаращение губы и нёба, полидактилия, повышенная гибкость суставов, врождённые пороки внутренних органов, часто наблюдаются судороги, деформации стопы, пупочные и паховомошоночные грыжи, крипторхизм, глухота (в 80 - 85 % случаев).

При патологоанатомическом исследовании бросаются в глаза множественные внешние и внутренние уродства практически всех органов и систем. Масса мозга уменьшена, часто отсутствует передний мозг, мозжечок недоразвит, иногда мозг не разделён на полушария.

Поражена сердечно-сосудистая система: часто дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, камеры сердца расширены.

Отмечаются аномалии почек, мочеточников , желудочно-кишечного тракта.

Диагноз ставится на основе клинических, дерматоглифических, патологоанатомических данных.

Трисомные и транслокационные формы синдрома Патау по клиническим признакам практически неотличимы друг от друга, поэтому цитогенетическое обследование для дифференциальной диагностики этих форм обязательна.

При транслокационном варианте вероятность повторного рождения аномального потомства достигает 25 %, а при трисомном варианте не превышает 1-2 %.

Большая часть эмбрионов погибает внутриутробно. Продолжительность жизни ребёнка меньше одного года, прогноз неблагоприятен, успешных методов лечения нет.

СИНДРОМ ЭДВАРДСА.

Трисомия по 18 паре хромосом.

Кариотип: 47,+18

Частота при рождениях 1 : 8000 (Пехов А.П., стр. 191).

Клиника

Характерны резкое пренатальное недоразвитие и многочисленные пороки костной системы, в частности лицевой части черепа; пороки внутренних органов: дефекты межжелудочковой перегородки сердца, пороки клапана аорты и лёгочной артерии, у мальчиков - крипторхизм.

Отклонения в дерматоглифическом рисунке. Умственная отсталость. 90 % больных умирают в первые 6 месяцев жизни. Известно, что один ребёнок дожил до 5 лет (Пехов А.П., стр. 191).

ГЕТЕРОПЛОИДИЯ ПО ПОЛОВЫМ ХРОМОСОМАМ

Аномалии половых хромосом у человека чаще всего имеют вид трисомий и моносомий. Оба типа аномалий возникают при слиянии двух видов гамет - нормальной и патологической (с лишней половой хромосомой или без одной хромосомы).

Яйцеклетки

Сперматозоиды

Зиготы

Фенотип

В норме

Х	Х	ХХ	Нормальная женщина
Х	у	ХУ	Нормальный мужчина

При нерасхождении

ХХ О ХХ О

Х Х У У

ХХХ ХО ХХУ УО

Трисомия - Х с. Шерешевского-Тернера с. Клайнфельтера Нежизнеспособен

Причиной таких аномалий является нерасхождение половых хромосом в мейозе.

1. СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА 45,Х0

Моносомия Х

Частота 1 : 5000

Впервые клиническую картину данного синдрома описал Шерешевский Н.А в 1925 году.

Классическое описание принадлежит Тернеру Х.Х. (1938 году). Моносомия по Х хромосоме встречается примерно в 1 % всех зачатий. Около 95 % всех зигот с хромосомным набором ХО погибает внутриутробно.

Клиника

Больные низкого роста до 150 см, со своеобразной “щитовидной” грудной клеткой и широко расставленными сосками (90 %). Часто наблюдаются крыловидные складки на шее, идущие от затылка, остеопороз, множество родимых пятен на коже.

Лицо больных напоминает “лицо сфинкса” из-за уменьшенного подбородка, широкой переносицы, гипертелоризма, эпиканта и птоза.

Первичная аменорея, бесплодие, отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков, в связи с чем больные обращаются к врачу.

В 50 % случаев больные умственно отсталые , они пассивны, астеничны, склонны к психозам, часто отличаются нарушением слуха.

При патологоанатомическом исследовании вместо гонад находят недефференцированный тяж, не содержащий фолликулов.

В 60 % случаев встречаются аномалии мочевой системы, часто подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей.

Предварительный диагноз основан на характерной клинической картине и исследовании полового хроматина, окончательный - на результатах цитогенетического анализа.

Лечение в основном симптоматическое и обычно направлено на коррекцию вторичных половых признаков.

2. СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА.

а) полисомия по Х-хромосомам

Кариотип 47, хху

48, ххху

49, хххху

Частота 2 - 2,5 на 1000 новорождённых мальчиков (Лильин Е.Т., 1983, с.77).

Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм: отложения жира по женскому типу, слабо развита мускулатура, скудное оволосение на лице или его отсутствие, оволосение на лобке по женскому типу. Нарушенный сперматогенез и в результате этого бесплодие, гипоплазия яичек.

Умственная отсталость выражена в различной степени, они вялы, апатичны, возможны психозы, асоциальное поведение, алкоголизм, гомосексуализм, навязчивые состояния. Риск рака груди в 65 раз больше, чем у остальных мужчин.

Клиническая картина начинает проявляться у мальчиков только в период полового созревания.

Диагноз у взрослых:

а) по клинической картине;

б) при определении полового хроматина;

в) при кариотипировании лишней х-хромосомы;

Лечение - коррекция вторичных половых признаков гормонами. Однако пациенты даже после терапии остаются бесплодными. Необходима психическая помощь.

б) Полисомия по У-хромосоме

47, хуу 48, хууу

Как правило, интеллект сохранен, но умственное развитие ниже нормы. Для них характерно агрессивное поведение. Наблюдается гипоплазия яичек и бесплодие.

Радикального лечения нет.

Объяснение анеуплоидии

Чтобы представить механизм возникновения хромосомных заболеваний, необходимо вспомнить, что в каждой клетке человеческого организма содержится по 46 хромосом - 23 пары. При этом одна хромосома каждой пары унаследована от отца, а вторая - от матери. 23 отцовские содержались в сперматозоиде, а 23 материнские - в яйцеклетке.

Процесс образования половых клеток протекает с постоянной закономерностью, но иногда эта закономерность нарушается.

Случается, что при мейозе хромосомы какой-либо пары не расходятся к полюсам клетки, а вместе отходят к одному и тому же полюсу. В результате образуется 2 категории аномальных половых клеток:

половые клетки, получившие одну лишнюю хромосому и содержащие поэтому не 23, а 24 хромосомы

половые клетки, лишённые одной хромосомы, имеющие 22 хромосомы вместо 23.

В результате соединения такой аномальной клетки с нормальной образуется зигота, содержащая не 46, а 47 или 45 хромосом.

Необходимость постоянного знакомства с новой литературой по наследственной патологии и генетике продиктовано диагностическими потребностями (ежегодно открываются по несколько сотен новых генетических вариаций, в т.ч. аномалий).