Глава V. Наследственность и среда

Учебные вопросы: 1.Формы изменчивости. Мутагены. Мутации, их классификация

2. Близнецовый метод

Генетика изучает не только наследственность, но и изменчивость.

Изменчивость - это способность организма формировать в процессе онтогенеза систему признаков, свойственных только ему. Изменчивость присуща всем организмам, поэтому в природе отсутствуют особи, идентичные по всем признакам и свойствам. Любой человек отличен по целому ряду признаков от любого другого человека, даже своего монозиготного близнеца.

Одно время изменчивость противопоставляли наследственности как «прогрессивное» «консервативному». Считали, что наследственность - это консервативная тенденция, выражающая устойчивость организма, а изменчивость - это такая тенденция, которая выражает способность организма к обновлению. Изучение вопроса показало, что эти два свойства находятся в диалектическом единстве. В чем же проявляется их единство ?

В том, что во-первых, каждому организму присущи оба свойства, во-вторых, многие изменения наследуются, а наследственность изменяется. А в чем же заключена противоположность этих свойств? В том, что наследственность сохраняет, а изменчивость изменяет признак. При наличии изменчивости или только наследственности развитие было бы невозможно. Лишь их противоречивое взаимодействие в процессе естественного отбора направляет организм по пути совершенствования.

Изменчивость можно классифицировать в зависимости от причин, ее вызывающих. Различают изменчивость наследственную (генотипическую) и ненаследственную (модификационную). Наследственная изменчивость обусловлена возникновением мутаций и перекомбинацией генов при скрещивании.

Изменчивость, обусловленная возникновением мутаций, называется мутационной, а обусловленная перекомбинацией генов в результате скрещивания - комбинационной (см. рисунок 1).

В понятие ненаследственной изменчивости входят те изменения признаков и свойств, которые вызываются воздействием внешних факторов (питание, свет, температура и т.д). Такие признаки не передаются по наследству.

Например, окраска многих насекомых при низкой температуре темнеет, а при высокой - светлеет, однако их потомство будет окрашено независимо от окраски родителей.

Изменчивость

наследственная ненаследственная

(генотипическая) (фенотипическая)

комбинативная мутационная модификационная

Рис. 1. Классификация изменчивости

Есть ли связь между наследственной и ненаследственной изменчивостью? Да, очень тесная. Ведь ненаследственных (в буквальном смысле), признаков и свойств нет, так как ненаследственные изменения являются отражением наследственно обусловленных способностей организмов отвечать определенными изменениями признаков на воздействие факторов внешней среды.

Комбинативная изменчивость

Под комбинативной изменчивостью понимают возникновение новых сочетаний неизмененных генов (ни качественно, ни количественно) за счет:

1. их перегруппировки в мейозе (независимое распределение разных пар гомологов, кроссинговер),

2. случайности встречи гамет при оплодотворении.

Комбинативная изменчивость имеет очень большое значение в общей наследственной изменчивости. В частности, генетической рекомбинацией обусловлено в подавляющем большинстве случаев развитие рецессивно наследуемых болезней.

Например, глухонемота. При браке здоровых людей, являющихся носителем рецессивного гена глухонемоты:

Р. Аа х Аа

зд. зд.

F₁ АА Аа Аа аа

зд. зд. зд. глухонемой

Изучение комбинативной изменчивости необходимо для прогноза при медико-генетическом консультировании. Диагностика гетерозиготных состояний необходима для прогноза потомства.

Мутационная изменчивость

Мутация - это нарушение структуры генетического аппарата клетки.

Организмы, претерпевшие мутацию - мутанты. Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом.

Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

В зависимости от природы выделяют биологические, физические и химические мутагены.

1) Биологические мутагены. Установлено, что вирусы, поражающие высших животных, могут вызывать разрывы хромосом.

Физические мутагены. К физическим мутагенам относят:

• все виды ионизирующих излучений (альфа- и рентгеновские лучи и др.)

• ультрафиолетовое излучение (УФ).

• низкие и высокие температуры.

К природному облучению человек привнес свою добавку. Мы ходим на рентген и разнообразные физиотерапевтические процедуры, носим часы со светящимся циферблатом, немало времени проводим у телеэкранов. Все это приводит к тому, что некоторые люди к моменту достижения половой зрелости получают большую дозу различных мутагенных факторов, что сказывается впоследствии на их потомстве.

Для того, чтобы избегнуть этого нежелательного явления, врачи при обследовании и лечении детей и подростков должны быть очень осторожны и, если нет насущной необходимости, воздерживаться от использования даже сравнительно слабых доз мутагенных факторов, помня, что полученные в течение жизни дозы постепенно накапливаются.

Большое значение имеет общий фон ионизирующей радиации Земли. Основным фактором, повышающим общий фон ионизирующей радиации, являются испытательные взрывы ядерных и водородных бомб. Расчет, проведенный Комитетом ООН в период с 1953 по 1958 г.г., показал, что продолжение испытаний ядерного оружия в таких размерах приведет к дополнительному появлению в каждом поколении 10 миллионов человек с тяжелыми наследственными болезнями.

Большинство мутаций оказывается вредными, однако, большая смертности не страшна для видов с большими количествами особей. Такие виды через отбор нужных мутаций начинают эволюционировать в формы, генетически устойчивые против действия радиации. Уже известно несколько случаев такой эволюции. Один из самых ярких примеров - это обнаружение бактерий в воде, окружающей реактор, то есть в среде, получающей за 8 часов 10 млн. радиан (дозы 2-3 млн. Радиан вызывают полную гибель бактерий). Однако, когда мы переходим к видам, составленным из относительно малого числа представителей, картина эффекта повышенного фона радиации резко меняется.

3.Химические мутагены. Химические вещества, повреждающие наследственность, принадлежат к разным классам соединений: кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др.

Существуют сотни веществ, мутагенное действие которых доказано экспериментально. Первые экспериментальные работы проведены в 1934 году Сахаровым и

Лобашовым. Сейчас известно более 400 химических веществ, обладающих мутагенным действием.

Химические факторы широко распространены в окружающей среде. Человек контактирует с химическими веществами в быту и на производстве. Химические мутагены могут поступать в организм с пищей, водой, лекарствами, воздухом.

Интересные данные приведены в книге: Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. «Медицинская генетика», М., «Медицина», 1984 г. Авторы указывают, что содержание мутагенных веществ в воздухе, почве и воде возрастает. В воздух попадает мышьяк, органические канцерогены, свинец, сернистый ангидрид. В воде повышается содержание мышьяка, хрома, фтора, свинца, пестицидов. Почва также насыщается пестицидами и множеством других химикатов.

Из промышленных соединений более, чем в 20 обнаружено мутагенное действие: формальдегид, уретан, ртутные соединения, эпоксиды, бензол, мышьяк и др.

Пищевые добавки - цикламаты, соли натрия, бисульфат и другие также проявляют мутагенное действие. Некоторые лекарства обладают мутагенными свойствами: циклофосамид, тринимон, митамицин С, хлоропропазин, межатин, уротропин. А ведь на мутагенную активность проверяется менее 0,1% всех химических веществ. Многочисленные исследования по генетике реально показали специфичность взаимодействия живых систем, то есть целостного организма с мутагенными факторами, диалектику связей внешнего и внутреннего.

Особо следует остановиться на влиянии алкоголя. Последние исследования показали, что сам алкоголь не оказывает мутагенного воздействия, но резко усиливает мутагенное влияние всех мутагенов, то есть доказано косвенное участие алкоголя в процессе мутагенеза.

Таким образом, мы видим, что человечество испытывает большое влияние мутагенных факторов.

Поскольку даже при соблюдении всех требований по охране природы, человек не избавится от контакта с мутагенами, ученые разрабатывают другой путь - поиск антимутагенов - факторов, препятствующих возникновению мутаций. Так, известно, что фермент каталаза разрушает перекись водорода, которая обладает мутагенным действием, видимый свет снижает мутагенное действие ультрафиолета. Антимутагенами являются сульфгидрильные соединения, некоторые спирты, физические воздействия определенной интенсивности (свет, температура).

Но! Мало изучен специфический антимутагенез, применение подобных средств может приостановить спонтанный мутагенез, а каковы последствия этого для эволюции, неизвестно.

В последнее время добавилась еще классификация мутагенов. Согласно ей различают экзогенные мутагены, к которым относятся УФ-лучи, все виды атомной радиации, рентгеновские лучи, химические мутагены, чужеродные НК, вирусы, и эндогенные мутагены, природа которых практически не изучена. Эндогенные мутагены возникают в процессе метаболизма, например, перекись водорода.

Значение мутаций

Подавляющее большинство мутаций оказываются вредными. Чем это можно объяснить? Точечная мутация в определенном локусе оказывается редким событием, однако, за всю историю вида многие из возможных альтернативных состояний каждого гена должны были встретиться хотя бы несколько раз.

Из этих альтернативных состояний сохранялись только аллели, обладающие большими преимуществами, эти-то аллели и встречаются в современных популяциях. Поэтому, когда сегодня происходит мутация, то она, вероятно, приводит к одной из тех генетических альтернатив, которые уже встречались в прошлом, но не были элиминированы.

За последние годы стали раздаваться голоса в защиту мутационного процесса. Обнаружено, что под влиянием мутационного процесса возникает большое число мутаций, обеспечивающих невосприимчивость организма к определенным видам инфекционных и паразитарных заболеваний.

Например, серновидноклеточная анемия - болезнь практически летальная для гомозигот, делает гетерозигот частично иммунными по отношению к малярийному плазмодию.

Кроме того, мы должны иметь ввиду, что разрушительное воздействие мутаций обнаруживается гораздо проще, чем ее положительный эффект. Полезное легче ускользает от наблюдения, чем уродство.

Говоря о перспективах развития медицинской генетики на Х1 Международном генетическом конгрессе в 1963 году, знаменитый английский генетик Дж.Холден так охарактеризовал относительность вреда и пользы мутаций у человека: «Какова функция гена гемофилии? Сегодня мы говорим, что он неспособен выполнить свою нормальную и необходимую функцию. Но через тысячу лет наши потомки, быть может, скажут: «Функция

этого гена состоит в том, чтобы препятствовать быстрому свертыванию крови. Это создает некоторые неудобства в первое столетие человеческой жизни, но оказывается весьма ценным при пересадках сердца, а в операции этого рода люди нуждаются обычто после достижения ста пятидесятилетнего возраста».

Мутации играют роль не только в индивидуальном развитии организма, но и в процессе эволюционного развития. В 20-х годах советский генетик С.С.Четвериков, английский ученый Холдейн показали, что мутации представляют собой материал для естественного отбора.

Некоторые мутации при изменении условий окружающей среды могут стать выгоднее нормальных генов, то есть мутации позволяют популяции приспосабливаться к условиям окружающей среды.

Существуют различные виды мутаций.

Виды мутаций

п о характеру изменений генотипа по месту возникновения

генные хромосомные геномные соматические генеративные

1. делеции 1.транслокации 1.гетероплоидия

2. дупликации 2.транспозиции 2.полиплоидия

3. инверсии 3.структурные перестройки хромосом (делеции, дупликации, инверсии)

4.трансверсии

5.трансцизии

Рис. 3 Классификация мутаций

Соматическими называют мутации, происходящие в соматических клетках тела. Одной из проблем, связанных с соматическими мутациями, является проблема злокачественного роста. Многие раковые заболевания могут быть результатом ряда мутаций, причем, некоторые из них, очевидно, происходят где-то в начале жизни или даже еще в утробе матери. Чем раньше в развитии организма произошла соматическая мутация, тем к большему нарушению она приводит.

Генеративными называют мутации, происходящие в половых клетках. Они передаются по наследству. Существует мнение, что наибольшее число мутаций возникает в овоцитах. Так как сперматогонии постоянно делятся, среди них может произойти отбор против мутаций. Поскольку девочка рождается со всеми ее будущими гаметами на стадии

овоцитов, то в течение овогенеза овоциты стареют и становятся очень чувствительными к спонтанному мутированию.

Рассмотрим теперь классификацию мутаций по характеру изменений генотипа. В соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены - хромосомы - геном), различают и мутации - генные, хромосомные и геномные.

1. ГЕННЫЕ МУТАЦИИ связаны с изменением внутренней структуры отдельных генов и обуславливают превращение одних аллелей в другие. На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть различными.

Это может быть:

1. делеция - выпадение отдельных нуклеотидов

Н апример, АТАЦГ АТГ

2. дупликация - это удвоение какого-либо фрагмента

Например, АТАЦГ АТАЦАЦГ

3. трансверсия - перемещение комплементарных оснований из одной цепи в другую.

Например, А Т А Т

Г Ц Г Ц

Т А А Т

Г Ц Г Ц

Ц Г Ц Г

4. трансцизия - замена одной комплементарной пары на другую

А Т А Т Примером является большинство

Г Ц Г Ц наследственных вариантов гемогло-

Т А Т А бина.

Г Ц А Т

Ц Г Ц Г

5. инверсия - перевертывание части гена на 180 градусов.

АТГАТЦГАА АТГЦТАГАА

Рассмотрим теоретически первый случай. Известно, что три смежных нуклеотида кодируют одну аминокислоту. Что же получается, когда в одной тройке выпадает один нуклеотид? Для ответа на этот вопрос напишем какое-либо предложение, в котором каждое слово состоит из трех букв. Например: «Жил-был кот». Теперь напишем это же предложение без промежутков между словами: «Жилбылкот». Выпустим одну букву,

например, «л» и группируем по три буквы: «ЖИБ ЫЛК ОТ». Предложение стало бессмысленным.

Таким образом, выпадение одного нуклеотида портит все три триплета. В этом случае при синтезе белка в рибосоме могут выпасть три аминокислоты.

Если же произойдет замена одного основания другим, тогда в молекуле белка произойдет замена одной аминокислоты на другую.

Например, замена глу на вал приводит к изменению формы гемоглобина (серновидно-клеточная анемия).

2. ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ

1) транслокации (межхромосомные перестройки) - перенос участка одной хромосомы на другую, негомологичную ей хромосому.

2) транспозиции - перенос участка хромосомы в другую часть той же хромосомы.

структурные перестройки хромосом

а) делеция - выпадение отдельных участков хромосом

б) дупликация - удвоение отдельных участков хромосом

в) инверсии - изменение последовательности генов на отрезке

хромосомы на обратную

В большинстве случаев хромосомные мутации приводят к развитию патологических синдромов, хотя некоторые из них (инверсии и др.) могут не сопровождаться фенотипическими изменениями.

3. ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ

Изменение числа хромосом в наборе, не сопровождаемое изменением их структуры, называются геномными мутациями. Это могут быть кратные изменения числа гаплоидных хромосомных наборов

1) полиплоидия (3n, 4n и т.д.) обычно вызывающая тяжелые патологическое изменения.

2) кроме того, возможно наличие в кариотипе недостаточного или избыточного числа отдельных хромосом. В общем такие мутации называются анеуплоидиями, а их отдельные виды обозначаются соответственно как моносомии, трисомии и т.д.

Это наиболее распространенный класс геномных мутаций, обуславливающих наиболее распространенные формы хромосомных болезней.

МОДИФИКАЦИОННАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ

Из повседневных наблюдений над живыми существами мы знаем, что развитие признаков организма зависит от среды. Например, удой у рогатого скота во многом зависит от кормления и ухода. Такие фенотипические наследственные изменения, возникающие под влиянием условий среды, называются модификационной изменчивостью.

Причина наследственных модификационных изменений - действие факторов среды, включая питание, образ жизни и др., однако, реакция на действие факторов, как правило, обусловлена генетически.

Различные признаки организма неодинаково реагируют на изменение внешних условий. Например, удои у крупного рогатого скота зависит от внешних условий (кормление и уход), а масть при различных условиях почти не изменяется. Пределы модификационной изменчивости признака называются его нормой реакции. Таким образом, одни признаки (молочность, вес у чел.) обладают широкой нормой реакции, другие (масть, цвет глаз у чел.) - гораздо более узкой.

Следует помнить, что наследуется не изменение, а норма реакции.

Модификационная изменчивость имеет очень большое приспособительное значение. Например, если мышей переселить в горы, у них повышается содержание гемоглобина в крови.

Модификационная изменчивость имеет большое медицинское значение. Большинство болезней возникает под влиянием чрезвычайных раздражителей внешней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, многообразны: недостаток пищевых веществ или избыточное питание, токсические вещества и болезнетворные микробы, психогенные и другие воздействия.

Болезни, которые для своего проявления нуждаются в действии факторов внешней среды, называются болезнями с наследственным предрасположением (новый термин «подверженность», Лильин). Учитывая важную роль среды в их проявлении, эти болезни рассматриваются как наследственно обусловленные патологические реакции на действия внешних факторов. Предрасположение проявляется в изменении нормы реакции организма на действия факторов внешней среды.

Например, у лиц с наследственным предрасположением к диабету, изменена норма реакции на такие обычные вещества, как сахар и крахмал. Эти соединения становятся чрезвычайным фактором, вызывающим тяжелое расстройство углеводного и общего обмена веществ.

Другой пример - пигментная ксеродерма

эндемический зоб (недостаток йода в окружающей

среде, но заболевают-то не все).

Таким образом, влияние определенных факторов способно спровоцировать развитие патологического фенотипа на фоне такой наследственной информации, которая в других условиях никогда бы не реализовалась.

Так получает теоретическое обоснование врачебная рекомендация «переменить образ жизни».

Некоторые наследственные изменения фенотипа организма, вызванные действием определенных условий среды, копируют какие-либо наследственные болезни. Такие копии называются фенокопиями.

Фенокопии - это наследственные изменения фенотипа организма, копирующие проявления какого-либо наследственного изменения.

Наследственные болезни

Фенокопии

порок сердца (мутация) болезнь Аддисона - Бирмера (прогресси-рующее малокровие). Причина: врожденный дефект слизистой оболочки кишечника, при котором нарушается способность использовать витамин В12, поступающий с пищей. Лечение: внутримышечное введение витамина В12, но поскольку причина болезни сохраняется, витаминотерапия должны быть регулярной и длительной. 3. болезнь щитовидной железы - гипотериоз (микседема). Причина - мутация, блокада образования фермента, нарушение синтеза гормона.

порок сердца (краснуха матери на ранних стадиях беременности) пернициозная анемия (малокровие) Причина - инвазия широким лентецом, нарушение метаболизма витамина В12. Лечение: дигельминтизация. 3. эндемический зоб. Причина - недостаточное содержание йода в питьевой воде.

Как видно, дифференцированная диагностика в этих случаях приобретает особое значение для выбора тактики лечения.

Атипичная реакция на лекарственные препараты, как проявление изменчивости

Во второй половине ХХ века были установлены факты, показавшие зависимость реакции на лекарства от индивидуальных различий генотипов. При приеме стандартных доз лекарств, безвредных для большинства людей, у некоторых больных обнаруживалась атипичная, патологическая реакция.

Например:

1) противомалярийное средство примахин вызывало у отдельных людей гемолитическую анемию.

2) печеночная порфирия (нарушение обмена, связанное с избыточной активностью фермента). Возникновение и обострение болезни провоцируется барбитуратами, эстрогенами. Картина заболевания весьма своеобразна: психическое расстройство, эпилептические припадки. Больные нередко попадают в неврологическую клинику, где им назначают барбитураты. Это быстро приводит к тяжелым последствиям, а иногда - и к смерти.

Генетические изменения, ведущие к изменению метаболизма лекарственных веществ, могут быть следствием полного отсутствия того или иного фермента.

Люди с акаталаземией (отсутствие каталазы) устойчивы к действию метилового спирта, так как именно каталаза разлагает его до токсичного формальдегида.

В истории известен случай, получивший чуть ли не мистическое толкование. Одного из приближенных императора Николая П, Григория Распутина, пытались отравить цианистым калием в дозе, заведомо превышающей летальную. Съев отравленную пищу, Распутин не обнаружил никаких признаков отравления. С точки зрения фармако-генетики этот уникальный случай устойчивости к сильнейшему яду можно объяснить тем, что Распутин был мутантом по гену, детерминирующему варианты гемоглобина.

Таким образом, генетическая комбинаторика, мутации, модификации создают генотипический полиморфизм людей, что обуславливает:

1) широчайшую вариабельность клинической картины и возможности различного исхода одной и той же болезни у разных людей.

2) своеобразие реагирование разных пациентов на одинаковые медицинские препараты.

Отсюда вытекает необходимость сугубой индивидуализации диагностических, лечебных и профилактическим мероприятий.

БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД

Близнецовый метод основан на сравнении однояйцевых (монозиготных- М3) и разнояйцевых (дизиготных - Д3) близнецов.

Близнецовый метод позволяет оценить относительную роль генетических и средовых факторов в развитии конкретного признака или заболевания.

Монозиготные близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют одинаковые генотипы. Дизиготные близнецы развиваются из разных яйцеклеток и имеют разные генотипы, но, благодаря одновременному рождению и совместному воспитанию, у них будут общие средовые факторы.

Для доказательства роли наследственности в развитии признаков необходимо сравнить долю (%) конкордантных пар (одинаковых по конкретному признаку) в группах моно- и дизиготных близнецов.

Рассмотрим это на примере сахарного диабета. Если один из монозиготных близнецов болен сахарным диабетом, то второй заболевает в 65% случаев (в 65% они конкордантны). Если один из дизиготных близнецов заболел, то второй заболевает в 18% случаев. Большая конкордантность в группах монозиготных пар доказывает, что в этиологии диабета наследственное предрасположение играет существенную роль.

	МЗ	ДЗ
Группа крови	100%	46%
Цвет глаз	99%	22%
Заболевания: ветряная оспа корь коклюш эпилепсия	92% 98% 97% 67%	89% 94% 92% 3%