3 Стереохимические аспекты моно-(sn1) и бимолекулярного нуклеофильного замещения (sn2).

Нуклеофильное замещение у насыщенного атома углерода (S_N2) является одним из наиболее обширных и важных классов органических реакций. В этом про­цессе уходящая группа Х органического субстрата R-X , содержащего σ-связь С_sp3-X, за­ме­щается нуклеофильным реагентом Y: таким образом, что неподеленная пара элект­ронов реагента становится электронной парой σ-связи C-Y продукта реакции, а элект­рон­ная пара σ-связи C-X становится неподеленной парой электронов уходящей группы X, которую обычно называют нуклеофугом (fugitive-мимолетный, летучий, непрочный). К хорошим нуклеофугам относятся группы, уходящие в виде анионов силь­ных кислот - трифторметансульфонатная CF₃SO₃¯, фторсульфонатная FSO₃¯, пара-толуолсульфонатная п-CH₃C₆H₄SO₃¯ (тозилатная), а также бромид- и иодид-ани­о­ны. Плохими нуклеофугами являются анионы слабых кислот, например, ацетат- и фторид - ионы.

Механизм процессов S_N2 описывает синхронную одностадийную реакцию, пере­ход­ное состояние которой представляет собой тригональную бипирамиду с пента­коор­ди­нированным атомом углерода:

Главной движущей силой реакции является взаимодействие несвязывающей ор­би­тали (неподеленной пары электронов) нуклеофила (ВЗМО) с нижней свободной (разрыхляющей) σ*-орбиталью связи C-X (НСМО). Согласованный механизм S_N2 обуславливает общий второй кинетический порядок реакции, первый по субстрату и первый по нуклеофилу. Важной характеристикой S_N2 –механизма является стерео­хи­мия реакции. Синхронный процесс S_N2 должен быть стереоспецифическим, посколь-

­ку, как показывают квантовохимические расчеты, атака нуклеофила проис­ходит с тыла σ-связи C-X, т.е. со стороны, противоположной уходящей группе X.

Стереохимическим следствием этого должно быть т.н. вальденовское обращение конфигурации при хиральном (асимметрическом) атоме углерода, с образованием (при X=Y) энантиомера исходного субстрата, т.е. зеркального отражения его струк­туры. Хиральным (от греческого “хирос”- рука) может быть атом углерода в сос­тоя­нии тетраэдрической (sp³) гибридизации, у которого все четыре заместителя раз­ные, например, бромфторхлорметан:

Уникальным свойством хиральных молекул является их оптическая активность, т.е. способность вращать плоскость поляризации плоскополяризованного света (опти­чес­кое вращение). Энантиомеры различаются по знаку вращения: (+) - правовра­ща­ющий и (-) - левовращающий изомеры, а также по величине угла вращения. Если энан­тио­меры содержатся в смеси в эквимолекулярном соотношении, они образуют опти­чески неактивную смесь, называемую рацемической, или рацематом (±).

Абсолютная конфигурация энантиомера определяет истинное расположение ато­мов или групп у хирального центра и обозначается как R и S-конфигурации (от латин­ских слов ”rectus”- правый и “sinister”-левый). Для нахождения абсолютной конфигурации необходимо определение старшинства заместителя. Чем больше атом­ный номер, тем старше заместитель. Ряд уменьшения старшинства заместителей име­ет вид: 1→2→3→4 (на вышеприведенном примере Br→Cl→F→H). Если у двух или трех заместителей первый атом одинаковый (например, углерод), то старшинство определяется по атомным номерам (массам) следующих за ним атомов и групп и характеру их связей. Например,

Для определения абсолютной конфигурации молекулу располагают так, чтобы наи­мень­ший по старшинству заместитель был направлен от наблюдателя:

Если в полученном изображении три старших заместителя при хиральном центре рас­полагаются в порядке снижения старшинства по ходу часовой стрелки, это R-энан­тио­мер, а если против - то мы имеем S-изомер. Знак оптического вращения прямо не связан с типом конформации и определяется экспериментально.

Как отмечалось выше, в переходном состоянии согласованной S_N2 реакции сте­пень координации центрального атома углерода возрастает до 5, а само пере­ходное сос­­тояние представляет собой тригональную бипирамиду. Поэтому скорость реакции долж­на сильно зависеть от пространственных факторов, в первую очередь от объема за­­местителя у реакционного центра. Для алкилгалогенидов и алкилсульфонатов ско­рость уменьшается в ряду CH₃ > C₂H₅ > RCH₂ > R₂CH > R₃C. Таким образом, скорость S_N2-замещения резко уменьшается при переходе от первичных к вторичным ал­киль­ным радикалам. Для третичных алкилгалогенидов (R₃C-X) из-за стерических препят­ст­вий замещение возможно только по механизму S_N1, сопровождаемому Е1-элимини­рованием.

Особо сильное пространственные препятствия создает трет.-бутильная группа (напри­мер, в неопентилбромиде (CH₃)₃C-CH₂Br), как бы накрывающая зонтиком маршрут атаки нуклеофила,

Рис. Стерические препятствия S_N2 замещению со стороны

метильных групп

а также трехмерный углеводородный каркас в производных 1-Х-бицик­ло- [2.2.1]гептана (А), бицикло[2.2.2]октана (В) и адамантана (С), который полностью блокирует подход нуклеофила с тыла рвущейся связи С-Х.

Как показывают квантовохимические расчеты, наиболее стабильной является плос­кая тригональная (sp²) структура третичного карбониевого иона с вакантной р-элект­рон­ной орбиталью (в отсутствие ограничений, налагаемых пространственным кар­касом)

Поэтому атака нуклеофилом такого карбокатиона равновероятна с обеих сторон от плоскости катиона и стереохимическим результатом ее будет образование рацемата, т.е. эквимолярной смеси R- и S-энантиомеров. Для вышеприведенных каркасных сое­динений плоская структура карбокатиона недостижима и атака нуклеофила про­исхо­дит со стороны разорванной связи, давая продукт с сохранением конфигурации.

Это приводит к резкому замедлению реакции S_N1. Так, относительные скорости соль­волиза каркасных би- и трициклобромидов по сравнению с трет.-бутилбромидом, при­нятым за стандарт, (k_отн=1), составляют: 10^-13 (А), 10^-6 (В) и 10^-3 (С). Это показы­вает, что наиболее пространственно напряженным является каркас бицик­ло[2.2.1]­гептана (норборнана) (А) и наименее – адамантана (С).

Для вторичных алкилгалогенидов и алкилсульфонатов в зависимости от природы суб­­­страта, нуклеофила, уходящей группы и даже растворителя может реализоваться как S_N2, так и S_N1-механизм нуклеофильного замещения, на что указывают стерео­хи­ми-

чес­кие особенности этих реакций.

Например, при щелочном гидролизе α-фенилэтилхлорида в водном спирте образуется 17% α-фенилэтилового спирта с инверсией конфигурации и 83% рацемата:

Однако при действии на этот субстрат ацетат-иона в ацетоне количество инверти­ро­ванного α-фенилэтилацетата составляет уже 65%.

При электрофильном катализе этой реакции солями серебра (способствующими об­ра­зо­ванию карбокатиона) образуется 87% продукта с сохранением конфигурации и 13% рацемата

Увеличение полярности растворителя, как правило, приводит к ускорению реакции S_N1, т.к. в переходном состоянии происходит разделение зарядов, что стабилизирует переходное состояние за счет электростатической диполь-дипольной сольватации.

Чтобы объяснить наблюдаемые явления, С. Уинстейн предложил т.н. ионно-пар­ный механизм мономолекулярного нуклеофильного замещения. Уинстейн счи­тает, что ионизация молекулы с ковалентной связью R-X протекает через несколько после­довательных стадий:

Первоначально при ионизации субстрата R-X образуется контактная ионная пара R⁺X¯, где катион и анион связаны силами электростатического притяжения и между ними нет разделяющих их молекул растворителя. Оба эти состояния субстрата R-X и R⁺X¯ подвергаются бимолекулярному нуклеофильному замещению с обращением кон­фигурации, поскольку атака тесной ионной пары нуклеофилом возможна только со стороны, противоположной уходящей группе Х¯.

При дальнейшем разделении компонентов ионной пары контактная пара превра­щается в сольватно-разделенную (“рыхлую”) ионную пару R⁺||X¯, в которой ионы разделены одной или несколькими молекулами растворителя и поэтому значительно слабее связаны друг с другом и более реакционноспособны, чем контактные.

При атаке нуклеофилом такой ионной пары возможно замещение нуклеофилом Y¯ ухо­дящей группы Х¯ в составе пары, что обуславливает частичное сохранение кон­фи­­гурации (при обратном переходе через тесную ионную пару к ковалентному продукту R-Y) и частичная рацемизация при атаке ионной пары R⁺||X¯ со стороны, про­тиво­положной уходящей группе Х. Наконец, при взаимодействии сольва­ти­рованного ка­тиона R⁺ с нуклеофилом Y¯ реализуется классический механизм S_N1 с полной раце­мизацией (или полным сохранением конфигурации для каркасных молекул).