В

Лимфоцитопоэз

периферическую кровь поступают зрелые гранулоциты (VI-й класс клеток) — нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, а также небольшое количество малодифференцированных (юных) гранулоцитов. Физиологическая регенерация обеспечивается делением преимущественно клеток V-ro класса — миелоцитов.

9

Клеточные основы кооперации в иммунных реакциях. Взаимодействие клеток при иммунном ответе.

Реактивное свойство организма, которое проявляется на клеточном уровне организации живого и заключается в распозновании "своих и чужих" клеток, обеспечивается Т-лимфоцитами. Молекулярные механизмы "узнавания" заключаются в том, что практически все клетки организма позвоночных экспрессируют молекулу гистосовместимости, которая находится на поверхности клетки и доступна для опознавания специализированными клетками иммунной системы. В связи с тем, что молекула в составе клетки одного организма, будучи внесенная в другой, вызывает реакцию отторжения, она получила название антиген гистосовместимости, или главная молекула гистосовместимости. Последняя бывает двух классов — I и II.

Молекула гистосовместимости 1-го класса является гликопротеином. Она состоит из трех частей: а) трансмембранного белка (тяжелой цепи), который пронизывает плазмолемму клетки и имеет внутриклеточную, цитоплазматическую и внеклеточную части (домены); б) белка малой молекулярной массы (эпитопа), расположенного между петлями внеклеточной части трансмембранного белка; в) периферического белка. Гены, кодирующие молекулярную организацию трансмембранного белка, расположены на 6-й хромосоме в области, которая получила название главный комплекс гистосовместимости (англ. — МНС — Major Histocompatibility Complex).

Основная биологическая роль молекулы гистосовместимости 1-го класса — дать возможность Т-лимфоцитам с помощью своих Т-клеточных рецепторов распознать "свои и чужие" клетки. Информацию об этом несет разнообразный по составу и последовательности расположения аминокислот низкомолекулярный белок — эпитоп. Это фрагмент, возникший из белков, присутствующих внутри клетки. Среди них могут быть: а) фрагменты собственных белков, тогда они не вызывают ответной реакции со стороны специализированных Т-лимфоцитов; б) молекулы белка, кодируемые вирусом; в) молекулы белка, кодируемые мутантным геномом раковой клетки организма. В случае появления двух последних происходит реакция клетки, несущей чужеродный эпитоп, с Т-лимфоцитом, который называется цитотоксическим.

Цитотоксические лимфоциты имеют рецепторы, с помощью которых осуществляется мониторинг практически всех клеток организма (за исключеним тех, которые отделены специальными гематотканевыми гистионами). Они имеют специфические рецепторы — Т-клеточные, с помощью которых взаимодействуют с эпитопом тканевой клетки, и особые рецепторы, представленные поверхностными гликопротеинами, которые выявляются моноклональными антителами CD8 (от англ. cluster of differentiation по номенклатуре, принятой в иммуноцитохимии рецепторов). Если Т-лимфоциты маркируются моноклональным антителом CD8, то они называются CD8+ T-лимфоцитами, цитотоксическими, или киллерами. Последние связываются только с молекулой гистосовместимости 1-го класса.

В случае обнаружения чужеродного эпитопа происходит молекулярное взаимодействие в области контакта рецепторов, что является сигналом к запуску механизмов разрушения клетки, синтезирующей чужеродный белок. Это проявляется в секреции в межклеточное пространство белков — перфоринов, которые в виде трансмембранных белков встраиваются в плазмолемму чужеродной клетки, формируют поры, приводящие к нарушению гомеостаза, набуханию и распаду клетки. Кроме того, цитотоксические лимфоциты способны активизировать своими биологически активными веществами ферменты апоптоза как при проникновении их в клетку через поры, так и через рецепторы чужеродной клетки к индукторам апоптоза. Существуют и другие механизмы цитотоксического действия данной субпопуляции лимфоцитов на мишени.

В отличие от реакций клеточного типа существует другой тип реакции иммунных клеток, выражающийся в выработке антител в жидкие среды организма. Рецепторная система клеток (макрофагов, В- и Т-лимфоцитов), участвующих в иммунных реакциях данного типа, представлена молекулами гистосовместимости II-го класса. Последняя состоит из двух трансмембранных белков, между петлями которых располагается фрагмент антигена — эпитоп, или антигенная детерминанта. В отличие от описанного выше процесса возникновения эпитопа в составе молекулы гистосовместимости 1-го класса, во втором случае эпитоп появляется как результат двух процессов: а) фагоцитоза антигена макрофагом (антигенпредставляющей клеткой), внутриклеточного взаимодействия антигена с лизосомами макрофага и возврата фрагмента антигена в виде эпитопа на клеточную поверхность; б) рецепторно-опосредованного эндоцитоза В-лимфоцитами растворенного антигена, его модификации и возврата в виде эпитопа на клеточную поверхность.

Следовательно, принципиальные отличия в организации молекулы гистосовместимости II-го класса заключаются в том, что не все клетки синтезируют данный класс молекул, а эпитоп имеет внеклеточное происхождение.

С молекулой II-го класса могут взаимодействовать только те лимфоциты, которые имеют на своей поверхности другой — специальный рецептор класса CD4. К ним относятся СD+4Т-лимфоциты, или Т-хелперы. Последние вместе с антигенп-редставляющими клетками и В-лимфоцитами отвечают за формирования иммунной реакции, которая проявляется в синтезе иммуноглобулинов, или антител, циркулирующих в крови и тканевой жидкости (гуморальный иммунитет).

Межклеточные взаимодействия протекают следующим образом. Т-хелпер с помощью двух своих рецепторов — Т-клеточного (молекулы II-го класса) и CD4 связывается с молекулой II-го класса гистосовместимости макрофага (антигенпредставляющей клетки). Если Т-клеточный рецептор с одной стороны и эпитоп молекулы II-го класса макрофага с другой стороны не комплементарны, то происходит активация и пролиферации Т-хелпера. Аналогично происходит взаимодействие хелпера с В-лимфоцитом. Если эпитоп молекулы II-го класса В-лимфоцита не соответствует Т-клеточному рецептору хелпера, то последний вырабатывает лимфокины, которые вызывают пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцита в плазматические клетки. Последние специализированы на синтезе в большом количестве клеточных рецепторов к конкретному антигену и секреции рецепторов в виде иммуноглобулинов в кровь, лимфу, тканевую жидкость. В свою очередь рецепторы связывают циркулирующие в жидкостях организма антигены, предупреждают дальнейшее развитие заболевания.

Итак, иммуноглобулины — это секретируемые плазматическими клетками клеточные рецепторы к определенным антигенам. СD4+Т-лимфоциты называются помощниками (хелперами), так как без их участия невозможна активация, пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки.

Таким образом, иммунный комплекс органов действует как целое. Благодаря взаимодействию с эндокринной, нервной системами и местными факторами регуляции, происходит пролиферация и дифференцировка лимфоидных клеток, упорядоченная их миграция, осуществляемая через кровь и лимфу. Медленная миграция клеток характерна для стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов, заселяющих периферические органы иммуногенеза. Быстрая миграция характерна для рециркулирующих долгоживущих лимфоцитов памяти. Количество рециркулирующих клеток составляет 1010. Они мигрируют из крови в периферические органы иммуногенеза и обратно. Рециркуляция Т-лимфоцитов обеспечивает поддержание иммунного гомеостаза.

Лимфоцитопоэз и иммуноцитопоэз. Лимфоидная ткань у человека имеется в составе лимфатических узлов, селезенки, миндалин, аппендикса и в других лимфоидных образованиях по ходу пищеварительного тракта. В лимфоидной ткани происходит лимфопоэз. Исходными клетками лимфопоэза являются стволовые клетки красного костного мозга. Через стадию мультипотентных клеток (КОЕ-Л) они дифференцируются в родоначальные про-Т- и про-В-лимфобласты и далее в Т- и В-лимфобласты, Т- и В-пролимфоциты и Т- и В-лимфоциты.

В лимфоцитопоэзе в тимусе возникают субпопуляции Т-клеток с различными рецепторами (так называемая антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка). Т-лимфоциты участвуют в формировании клеточного иммунитета. Другой ряд дифференцировки в лимфопоэзе приводит к образованию из В-лимфоцитов через стадии плазмобласта и проплазмоцита — плазматических клеток (плазмоцитов). Эти клетки вырабатывают антитела, обеспечивая гуморальный иммунитет. Подробнее образование иммунокомпетентных клеток и их участие в развитии воспаления рассматриваются ниже.

Из лимфобластов образуются большие, средние и малые лимфоциты. Этот ряд дифференцировки сопровождается уменьшением размеров клеток, уплотнением ядер, снижением митотической активности. Малые лимфоциты способны к "бласттрансформации" — своеобразной дедифференцировке с последующей повторной их дифференцировкой. Явление бласттрансформации открыто А.А. Максимовым (1902).