3.1.2. Оценка зависимости «доза-ответ»

Оценка зависимости «доза-ответ» - это процесс установления связи между воздействующей дозой (концентрацией) загрязняющего вещества и случаями вредных эффектов в экспонируемой популяции. Анализ зависимости «доза-ответ» предусматривает установление причинной обусловленности развития вредного эффекта при действии данного фактора; выявление наименьшей дозы, вызывающей развитие наблюдаемого эффекта; определение интенсивности воз- растания эффекта при увеличении дозы.

Целью данного этапа является обобщение и анализ всех имеющихся данных о гигиенических нормативах, безопасных уровнях воздействия (референтных дозах и концентрациях), критических органах и системах и вредных эффектах, а также оценка применимости этих данных для решения задач, поставленных в проекте по оценке риска.

На этапе оценки зависимости «доза-ответ» осуществляется совместный анализ качественных показателей опасности анализируемого вещества, полученных в процессе идентификации опасности, и сведений о количественных параметрах зависимости «доза (концентрация)-ответ». Процесс количественной обработки данных включает:

- определение и количественное описание связи между воздействующей и поглощенной дозой вещества и частотой случаев негативных последствий для здоровья у контингента, испытавшего воздействие;

- установление с помощью математических моделей зависимости «доза-ответ» вероятности появления негативных последствий при воздействии данного вещества на человека.

Выделяют два основных типа вредных эффектов при оценке риска: канцерогенные и неканцерогенные. При этом международная методология оценки риска предполагает, что канцерогенные эффекты при воздействии химических канцерогенов, обладающих генотоксическим действием, могут возникать при любой дозе, вызывающей инициирование повреждений генетического материала. Для неканцерогенных веществ и канцерогенов с негенотоксическим механизмом действия предполагается существование пороговых уровней, ниже которых вредные эффекты не возникают.

При оценке соотношения между дозой и реакцией организма считается, что уровень реакции зависит от дозы химического вещества; причем чем выше доза, тем тяжелее реакция, возникающая у человека и тем больше процент населения, реагирующего на химическое воздействие.

Для действия химических веществ характерен чрезвычайно широкий спектр вредных эффектов, зависящих от пути и продолжительности их поступления в организм, уровней воздействующих доз или концентраций. С возрастанием дозы происходит изменение и усиление симптомов воздействия, вовлечение в токсический процесс новых органов и систем. Принимая все это во внимание, ориентироваться следует на тот вредный эффект, который возникает при воздействии наименьшей из эффективных доз (критический эффект, критические органы/системы). Однако при этом нельзя игнорировать и другие вредные эффекты.

Наиболее часто используемыми в практике характеристиками зависимости «доза-ответ» являются:

- величина наклона зависимости, отражающая возрастание вероятности развития вредной реакции при увеличении дозы (концентрации) на 1 мг/кг или 1 мг/м³;

- уровень воздействия, связанный с определенной вероятностью эффекта;

- максимальная недействующая доза или минимальная доза, вызывающая пороговый эффект.

Характеристики 1-й и 2-й группы в основном используются для оценки канцерогенных рисков, а также рисков для здоровья при воздействии некоторых наиболее распространенных химических загрязнений, достаточно подробно изученных в эпидемиологических исследованиях.

Характеристики 3-й группы используются для оценки риска развития неканцерогенных эффектов и являются основой для уста- новления уровней минимального риска - референтных доз (RfD) и концентраций (RfC) химических веществ.

Зависимость «доза-ответ» для химических канцерогенов Определение канцерогенного свойства у химического вещества представляет наиболее сложную и трудоемкую часть исследований. Механизмы канцерогенеза остаются недостаточно изученными. В настоящее время канцерогенез рассматривается как многостадий-

ный процесс, включающий три основные стадии: инициацию (мутационные процессы в клетке), промоцию (преобразование иницииро- ванных клеток в опухолевые) и прогрессию (приобретение клетками свойств злокачественности). Механизм канцерогенного действия может быть связан как с прямым повреждением генома (генотоксические канцерогены), так и с его опосредованным повреждением (эпигенетические канцерогены). Как уже отмечалось выше, предполагается, что действие генотоксических канцерогенов не имеет порога канцерогенного действия. Негенотоксические канцерогены могут обладать порогом вредного действия, ниже которого канцерогенного риска не возникает. Пример зависимости «доза-ответ» для канцерогена с беспороговым механизмом действия представлен на рис. 3-3.

Основным параметром для оценки канцерогенного агента является канцерогенный потенциал или фактор наклона (SF), отражающий степень нарастания канцерогенного риска с увеличением воздействующей дозы на одну единицу. Он имеет размерность (мг/кг χ день)_л. Этот показатель отражает верхнюю оценку канцерогенного риска за ожидаемую продолжительность жизни человека (70 лет). Значения

Рис. 3-3. Зависимость «доза-ответ» для химического канцерогена

SF устанавливаются раздельно для ингаляционного (SFi) и перорального (SFo) поступления химических канцерогенов. Факторы наклона разработаны Агентством по охране окружающей среды США (EPA) и представлены в базе данных IRIS (Integrated Risk Information System) (веб-сайт: www.epa.gov/iris/index.html) и опубликованы.

Другим параметром для оценки канцерогенного риска является величина так называемого единичного риска (UR), представляющего собой верхнюю доверительную границу дополнительного пожизненного риска, обусловленного воздействием химического вещества в концентрации 1 мкг/м³ (ингаляция загрязненного воздуха) или 1 мкг/л (поступление с питьевой водой). Единичный риск рассчитывается с использованием величины SF и стандартных значений массы тела человека (70 кг), суточного потребления воздуха (20 м³/сут) и питьевой воды (2 л/сут):

UR_i [м³/мг] = SF_i [(кг χ сут/(мг)] χ 1/70[кг] χ 20[м³/сут] UR_o [мг/л] = = SF_o [(кг χ сут/(мг)] χ 1/70[кг] χ 2[л/сут]

Зависимость «доза-ответ» для неканцерогенных веществ

При оценке риска развития неканцерогенных эффектов, как уже отмечалось, обычно исходят из предположения о наличии порога вредного действия, ниже которого вредные эффекты не развиваются (рис. 3-4). В методологии оценки риска в качестве параметров для оценки неканцерогенного риска используются референтные уровни воздействия (референтные дозы и концентрации), установленные экспериментально, а также параметры зависимости «экспозиция- ответ», полученные в эпидемиологических исследованиях. Что же такое референтная доза/концентрация?

Зависимость «доза-ответ»

Референтная доза/концентрация (RfD/RfC) - суточное воздействие химического вещества в течение всей жизни, которое устанавливается с учетом всех имеющихся современных научных данных и, вероятно, не приводит к возникновению неприемлемого риска для здоровья чувствительных групп населения [синонимы: допустимое суточное поступление (ADI), переносимое суточное поступление (TDI), руководящий уровень (GV), рекомендуемые показатели допустимого воздействия на здоровье (НА), прогнозируемый неэффективный уровень для человека (PNEL), уровень минимального риска (MRL), рекомендуемый уровень воздействия (REL)].

Рис. 3-4. Принцип установления референтного уровня воздействия на основе пороговой или недействующей дозы

Критерии установления пороговых доз/концентраций приведены в отечественных методических указаниях по установлению предельно допустимых концентраций химических веществ в различных объектах окружающей среды, а также в зарубежных руководствах. При отсутствии референтной концентрации в качестве ее эквивалента возможно применение предельно допустимых концентраций (ПДК) или максимальных недействующих доз (МНД) и концентраций (МНК), установленных по прямым эффектам на здоровье: в виде водных объектов - по санитарно-токсикологическому признаку вредности, в атмосферном воздухе населенных мест - по резорбтивным и рефлекторно-резорбтивным эффектам. Особенно заметна идейная близость понятия RfC к понятию ПДК вредных веществ в атмосферном воздухе.

Анализ имеющейся экспериментальной токсикологической (а иногда и эпидемиологической) информации о зависимости ответа от дозы сводится к нахождению самого высокого уровня экспозиции, при которой может быть достаточно убедительно показано отсутствие статистически и биологически значимых вредных эффектов. Этот

уровень называется NOAEL (no observed adverse effect level - уровень, при котором нет наблюдаемых неблагоприятных эффектов). В качестве критического эффекта принимается тот, по которому найдено наименьшее значение NOAEL. При отсутствии надежных данных для оценки этой величины нередко используется LOAEL (lowest observed adverse effect level) - минимальный уровень экспериментальной экспозиции, при которой еще наблюдался биологически и статистически значимый неблагоприятный эффект.

Безопасный для здоровья человека уровень воздействия химических веществ (RfC/RfD) устанавливается делением величины NOAEL на величину фактора (коэффициента) неопределенности (UF), который характеризует степень соответствия анализируемого исследования «идеальным» требованиям. Чем меньше фактор неопределенности, тем оптимальнее условия установления безопасного уровня соответствуют «идеалу». Величина фактора неопределенности может колебаться от 1 до 10. Компоненты фактора неопределенности, используемые для установления безопасного уровня воздействия вещества, представлены в табл. 3-2.

Итоговая величина фактора неопределенности получается путем перемножения выбранных значений каждого из компонентов этого фактора. В соответствии с рекомендациями Агентства по охране окружающей среды США величина фактора неопределенности не может быть больше 10 тыс.

Наиболее ценными источниками информации для оценки зависимости «доза-ответ» являются адекватно спланированные эпидемио- логические исследования, демонстрирующие положительную ассоциацию между агентом и состоянием здоровья. Однако в настоящее время такие данные имеются лишь для ограниченного количества химических веществ, и связаны они, как правило, с аварийными ситуациями на производстве, которые сложно бывает применять для прогноза эффектов среди населения. Население более разнородно и весьма гетерогенно по чувствительности к действию вредных факторов.

При анализе результатов ретроспективных эпидемиологических исследований («случай-контроль»), в котором индивидуумы с иссле- дуемым заболеванием сравниваются с контрольной группой с целью выявления различий в уровне экспозиции в группе заболевших и контроле, определяются такие характеристики, как атрибутивный риск и относительный риск.

Таблица 3-2. Компоненты фактора неопределенности, используемые

для установления безопасного уровня воздействия вещества

Атрибутивный риск - вероятность развития заболевания или другого нарушения здоровья (в % от общего числа этих заболеваний или нарушений здоровья на данной территории), связанных с исследуемым фактором.

Относительный риск (RR) - величина, выражающая отношение риска возникновения какого-либо заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию изучаемого фактора, к риску заболевания у лиц, не подвергавшихся этому воздействию.

Для простоты расчетов риск зависимости «концентрация-ответ» нередко характеризуют в виде прироста относительного риска или в виде относительного изменения анализируемого показателя здоровья (например, в %) при возрастании концентрации химического вещества на 10 мкг.

Параметры для расчета риска, полученные в эпидемиологических исследованиях, могут также представляться в виде единичного риска (UR), представляющего собой верхнюю доверительную границу дополнительного пожизненного риска, обусловленного воздействием химического вещества в концентрации 1 мкг/м³ (ингаляция загрязненного воздуха) или 1 мкг/л (поступление с питьевой водой); т.е. риск на единицу концентрации.