ГОРМОНЫ
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ
По локализации рецептора различают два механизма действия гормонов:
1.Мембранный – рецептор расположен на мембране.
2.Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле
МЕМБРАННЫЙ МЕХАНИЗМ
Взависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три
класса мембраносвязанных рецепторов:
1.Каналообразующий –
присоединение лиганда к ре-
цептору вызы-
вает открытие ионного канала
на мембране.
Таким образом, действуют нейромедиаторы (ацетилхолин, глицин, ГАМК, серотонин, гистамин, глута-
мат);
2.Рецепторы, обладаю-
щие каталитической активностью – при взаимодейст-
вии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная
часть (домен) рецептора, имеющий тирозинкиназную или
тирозинфосфатазную или гуанилатциклазную активность. По этому механизму действуют СТГ, инсулин,
пролактин, интерлейкины, ростовые факторы, интерфе-
роны α, β, γ.
3. Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве G-белка.
G-белок, в свою очередь, влияет на ферменты, обра-
зующие вторичные посредники (мессенджеры), пере-
дающие сигнал на внутриклеточные белки.
К данному типу относится аденилатциклазный и –
кальций-фосфолипидный механизмы.
Аденилатциклазный механизм
По аденилатциклазному механизму действуют гормоны гипофиза
(ТТГ, ЛГ, АДГ, МСГ, ФСГ. АКТГ),
глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы),
кальцитонин, соматостатин, вазо-
прессин (через V2-рецепторы). Взаимодействие лиганда с ре-
цептором приводит к изменению
конформации последнего. Это изменение передается на G-белок, от
которого отщепляются β- и γ-субъединицы и одновременно ГДФ заменяется на ГТФ. Активируемая таким образом α-субъединица стимулирует аденилатциклазу, которая
начинает синтез цАМФ. цАМФ –
вторичный мессенджер – в свою очередь, взаимодействует с проте-
инкиназой А и активирует ее. Проте-
инкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа
фосфорилазы гликогена, гликоген-
синтаза, ТАГ-липаза.
Необходимо отметить, что α-субъединицы бывают активирующие αs и ингибирующие αi. β-Адренорецепторы взаимодействуют с активирующей субъединицей, α2-адренорецепторы – с ингиби-
рующей.
Кальций-фосфолипидный механизм
По этому механиз-
му действуют вазо-
прессин (через V1-
рецепторы), адреналин (через α1-адрено-
рецепторы),
ангиотензин II.
Принцип работы
этого механизма сов-
падает с предыдущим, но вместо аденилат-
циклазы мишеневым
ферментом для α-субъединицы служит фосфолипаза С. Фос-
фолипаза С расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитолдифосфат до
вторичных мессенджеров инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглице-
рола. ИФ3 открывает кальциевые
каналы в эндоплазматическом ретикулуме, что вызывает увеличение
концентрации ионов Cа2+ в цито-
плазме и активацию определенных кальций-связывающих белков. Диа-
цилглицерол совместно с ионами
Са2+ активирует протеинкиназу С,
участвующую в процессах клеточной
пролиферации. Кроме этого, диа-
цилглицерол имеет и другую сигнальную функцию: он может
распадаться на 1-моноацилглицерол и полиеновую кислоту (обычно ара-
хидоновую), из которой образуются
простагландины.
ЦИТОЗОЛЬНЫЙ
МЕХАНИЗМ
По цитозольному механизму действуют стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы. Буду-
чи небольшими гидрофобными мо-
лекулами, они попадают в клетки
путем простой диффузии и прочно связываются с рецепторами, расположенными в ци-
топлазме. Комплекс гормон-рецептор активируется и получает сродство к ДНК. Связы-
ваясь с гормон-чувствительным элементом в ДНК, гормон влияет на их транскрипцию определенных генов и изменяет концентрацию определенных белков в клетке.
ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА
СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН
Строение
Представляет собой пептид, включающий 191 аминокислоту с молекулярной массой
22 кД и периодом полураспада 20–25'.
Синтез
Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс соматотрофов с волнообразной секрецией и пиком каждые 20–30'.
Регуляция
Активируют синтез стресс (боль, тревога, холод), гипогликемия (при физической на-
грузке и непродолжительном голодании), андрогены и эстрогены, некоторые аминокис-
лоты (например, аргинин), медленная фаза сна (вскоре после засыпания), морфин, вазопрессин.
Уменьшают синтез гипергликемия, соматомедины.
Механизм действия
Аденилатциклазный
Мишени и эффекты
Белковый обмен:
Повышает транспорт аминокислот в печень, мышечную и костную ткани, активирует все стадии биосинтеза белка.
Нуклеиновый обмен:
Активирует синтез РНК и ДНК
Углеводный обмен:
Являясь антагонистом инсулина, подавляет поглощение глюкозы в периферических
тканях, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени, подавляет гликолиз в
мышцах.
Жировой обмен:
Активирует липолиз и при недостатке инсулина кетогенез.
Минеральный обмен:
Формирует положительный баланс Mg, Ca, P, Na, К, Cl, SO4, стимулирует рост костей и образование хондроитинсульфата у детей.
Патология
Гипофункция
•при уменьшении выработки и концентрации в крови возникает карликовость, частота 1:4000. Критерием является снижение скорости роста у детей до 4 см в год и
менее.
•при нарушении синтеза у взрослых отмечается снижение мышечной массы и тен-
денция к гипогликемии.
•при нарушении рецепции или пострецепторной передачи сигнала – пигмеи
Гиперфункция
•у детей гигантизм, так как еще нет зарастания эпифизарных щелей и возможен ус-
коренный рост кости
•у взрослых акромегалия – из–за акрального роста кости происходит увеличение
размера носа, стопы, кистей, челюсти.
ВАЗОПРЕССИН ( АНТИДИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН)
Строение
Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2–4 минуты.
Синтез
Осуществляется в супраоптическом ядре гипоталамуса. В точку секреции – заднюю
долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком–переносчиком нейрофизином.
Регуляция
Активирует синтез активация осморецепторов гипоталамуса (повышение осмоляр-
ности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности), активация барорецепторов сердца (снижение объема крови в сосудистом русле),
эмоциональный и физический стресс, никотин, морфин, ацетилхолин.
N.B. С возрастом количество осморецепторов снижается и, значит, снижается чув-
ствительность гипоталамуса к обезвоживанию.
Уменьшают синтез этанол, глюкокортикоиды, ??адреналин?.
Механизм действия
Зависит от рецепторов:
•фосфолипидно–кальциевый механизм, проявляется при высоких концентрациях,
сопряжен с V1 рецепторами гладких мышц сосудов,
•аденилатциклазный механизм – с V2 рецепторами почечных канальцев и гепатоцитов.
Мишени и эффекты
В клетках дистальных почечных канальцев и собирательных трубочках стимулирует
сборку аквапоринов, специфических белков, осуществляющих реабсорбцию воды.
Повышает тонус гладких мышц сосудов.
Вгепатоцитах активирует гликогенолиз и глюконеогенез.
Вжировой ткани стимулирует липолиз.
Патология
Гипофункция
Несахарный диабет
•первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повре-
ждениях гипоталамо–гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли);
•наследственый нефрогенный несахарный диабет – нарушение рецепции АДГ в канальцах почек;
•приобретенный нефрогенный несахарный диабет – заболевания почек, поврежде-
ние канальцев солями лития при лечении больных психозами.
Гиперфункция
•синдром неадекватной секреции – при эктопическом образовании гормона опухо-
лями, заболеваниях мозга. При этом появляется риск водной интоксикации и ди-
люционная гипонатриемия.
ОКСИТОЦИН
Строение
Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада
5 минут.
Синтез
Осуществляется в гипоталамусе. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком–переносчиком нейрофизином.
Регуляция
Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью), беременность, увеличение частоты секс–контактов, стресс, сон, серотонин.
Механизм действия
Гуанилатциклазный
Мишени и эффекты
Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает.
Вмиоэпителиальных клетках альвеол молочной железы стимулирует синтез молока
иего выделение.
Вжировой ткани увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триа-
цилглицеринов.
ГОРМОНЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ В КРОВИ
КАЛЬЦИТРИОЛ
Строение
Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.
Синтез
Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающий с пищей холе-
кальциферол (витамин D3), эргокальциферол (витамин D2) гидроксилируются в печени по С25 и в почках по С1. В результате формируется 1,25–диоксикалициферол или
кальцитриол.
Регуляция
Гипокальциемия повышает гидроксилирование по С1 в почках,
Избыток кальцитриола подавляет это гидроксилирование.
Механизм действия
цитозольный
Мишени и эффекты
Эффект кальцитриола заключается в увеличении концентрации кальция и фосфора
вкрови:
•в кишечнике индуцирует синтез белков, отвечающих за всасывание кальция и фосфатов
•в почках повышает реабсорбцию кальция и фосфатов
•в костной ткани усиливает резорбцию кальция
Патология
Гипофункция
см витамин D
ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН
Строение
Представляет собой пептид, включающий 84 аминокислоты с молекулярной массой
9,5 кДа.
Синтез
Идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.
Регуляция
Высокие концентрации кальция активируют кальций–чувствительную протеазу, гид-
ролизующую один из предшественников гормона, и тем самым снижается образование паратирина.
Механизм действия
Аденилатциклазный
Мишени и эффекты
Эффект паратиреоидного гормона заключается в увеличении концентрации кальция
и снижении концентрации фосфора в крови.
Это достигается тремя способами:
•при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция
костной ткани. При низких концентрациях активируется перестройка кости и остео-
генез
•в почках увеличивается реабсорбция кальция и магния, уменьшается реабсорбция
фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов. Также в почках гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С1).
•в кишечнике при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фос-
фатов.
Патология
Гипофункция
Возникает при случайном удалении при операциях на щитовидной железе, аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия
проявляется в виде высокой нервно–мышечной возбудимости, судорог, тетании. При
резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.
Гиперфункция
Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гипер-
кальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь. Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция и компенсаторное возрастание синтеза паратирина.
КАЛЬЦИТОНИН
Строение
Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой
3,6 кДа.
Синтез
Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.
Регуляция
Синтез возрастает под влиянием ионов кальция, глюкагона.
Механизм действия
Аденилатциклазный
Мишени и эффекты
Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфо-
ра в крови.
Вкостной ткани уменьшает резорбцию остеокластами, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость.
Впочках подавляет реабсобцию Ca, P, Na, K, Mg.
Патология
не отмечено
ПРОФИЛЬ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
ТИРЕОТРОПНЫЙ ГОРМОН
Строение
Представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 30 кДа, состоит из двух субъединиц α и β, α–субъединица схожа с таковой гонадотропных гормонов, β– субъединица специфична для ТТГ.
Синтез
Осуществляется в |
клетках гипофиза |
Регуляция |
|
Активируют синтез тиреолиберин, охлаждение(закаливание,обливание холодной водой); также усиливается в вечернее время суток.
Уменьшает синтез соматостатин, по механизму обратной отрицательной связи ти-
роксин и трийодтиронин.
Механизм действия
Аденилатциклазный
Мишени и эффекты
Вщитовидной железе
•повышает синтез белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот
•стимулирует васкуляризацию щитовидной железы
•стимулирует рост и пролиферацию тиреоидных клеток
•повышает захват йода и его включение в тиреоглобулин
•активирует гидролиз тиреоглобулина и все стадии образования трийодтиронина и тироксина.
Патология
Гипофункция
при уменьшении его выработки снижается масса тела, повышается утомляемость, возникают симптомы гипотиреоза (см ниже).
Гиперфункция
ЙОДТИРОНИНЫ
Строение
Представляют собой йодированные производные аминокислоты тирозина.
Синтез
Осуществляется в фолликулярных клетках щитовидной железы. Йодиды, поступающие из крови, при участии селен–
зависимой пероксидазы йодируют остатки тирозина в тиреог-
лобулине с образованием моно– и дийодпроизводных (МИТ, ДИТ) тирозина. Далее этот же фермент конденсирует часть
МИТ и ДИТ до иодтиронинов, при этом доля три- и тетрайодтиронина Т3 и Т4 составляет около 30% от всех иодпроизводных.
В разных регионах с пищей поступает от 20 до 700 мкг йода в сутки, потребности организма составляют 150–200 мкг/сут.