(Л.А. Иванова, 1991)

На первой стадии прессования под воздействием внешней силы происходит сближение и уплотнение частиц материала за счет смещения частиц, относительно друг друга и заполнения пустот. Усилия, пре­одолеваемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при малых давлениях. Прилагаемая энергия в основном расходуется на преодо­ление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.

На второй стадии с увеличением давления прес­сования происходит интенсивное уплотнение материа­ла за счет заполнения пустот и различных видов де­формации, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам вза­имно вклиниваться, что увеличивает контактную по­верхность. Этому же способствует и деформация, про­исходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменить свою форму и плотнее прилегать другу к другу. Деформация, оп­ределяемая хрупкостью материала, характеризующая­ся разрушением прессуемого материала, происходит только в тех случаях, когда напряжения, возникаю­щие в прессуемом материале, превышают по величи­не предел текучести вещества. При этом имеет место механическое разрушение частиц на более мелкие, сопровождающееся значительным увеличением сво­бодной поверхностной энергии, что создает условия для возникновения контактов между частицами. На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее до­статочной механической прочностью.

На третьей стадии при высоких величинах давле­ния, когда механическая прочность таблеток изменя­ется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного уве­личения контактных поверхностей.

В действительности между тремя стадиями нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей ста­диях и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из них.

Исследованиями установлено, что характер уплот­нения гранул и частиц порошков при прессовании зависит от их прочности. Так, уплотнение гранул суль­фадимезина (величина разрушающих усилий равна 5,7 Н) происходит в основном за счет деформации, определяемой упругими и пластическими свойствами материала. При давлении свыше 100 мПа гранула, не разрушаясь, заполняет все свободное простран­ство около себя и образует непрерывную контактную поверхность с соседними гранулами. При давлении прессования свыше 200 мПа происходит объемное сжатие гранул. Форма гранул при этом изменяется незначительно, несколько уменьшаются их размеры.

Иной характер уплотнения при прессовании гра­нул пиперазина и уросала – смесь гексаметилентетрамина и фенилсалицилата (величина разрушающих усилий гранул равна 3,9 и 1,2 Н соответственно).

До величины давления, равной 150-160 мПа, про­цесс уплотнения гранул пиперазина идет за счет де­формации, обусловленной упругими и пластическими свойствами материала, и частичного разрушения гра­нул, свыше 160 мПа – разрушается большинство гранул. При прессовании уросала уже при давлении около 60-80 мПа начинается процесс интенсивного разрушения гранул.

Таблетирование лекарственных веществ обычно происходит при величинах давления, равных 25-250 мПа; более высокое давление применяют крайне редко. На рис. 26 показана зависимость относительного уплотнения от давления прессования, представ­ленная двумя кривыми: АБ – кривая прессования; БВ – кривая снятия давления. После снятия давле­ния происходит некоторое расширение таблетки, обус­ловленное упругостью материала.

Рис. 26. Кривая зависимости относительного

уплотнения от давле­ния прессования (Л.А. Иванова, 1991)

АБ – прессование; БВ – снятие давления;

АБ₁ – предварительное уплот­нение (стадия 1);

Б₁Б₂ – упругопластическая деформация (стадия 2);

Б₂Б – сжатие (стадия 3)

Таблеточные машины

Процесс прессования осуществляется на таблеточных машинах 2-х типов:

- с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой;

- с подвижной мат­рицей и покоящейся загрузочной воронкой.

Первый тип машин получил название экс­центриковых, или кривошипных (по типу механизма, приводящего в движение пуан­соны), или ударных (по характеру прессу­ющего усилия). Машины второго типа на­зываются роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с системой пуансонов). Эксцентриковые таблеточные машины как более простые появились раньше.

На отечественных заводах применяются как таблеточные машины заграничных фирм «Килиан» (Германия), «Стокс» (США), «Манести» (Англия) и др., так и выпускаемые Ждановским заводом технологического оборудования.

Пресс-инструмент таблеточных машин

Под пресс-инструментом таблеточных машин понимается комплект, состоящий из двух пуансонов и матрицы.

Матрица – это стальной диск, в котором просверлено цилиндрическое отверстие диаметром от 3 до 25 мм. Сечение отверстия равно диаметру таблетки. Матрицы большей частью делаются круглыми и вставляются в соответствующее отверстие столешни­цы – рабочей поверхности. С целью увеличения производительности матрицы могут быть двух- и трехгнездными.

Пуансоны – это стержни из хромированной стали. Диаметр их чуть меньше диаметра матричного канала, чтобы они могли в нем перемещаться. Прессующие поверхности пуансонов делаются плоскими или вогнутыми (разного радиуса кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью. Пуансоны различаются по способу их соединения с толкателем (ползуном): они могут быть цельные или сборные (рис. 27). В цельном варианте пуан­сон выполняется заодно с толкателем. Способы крепления пуансонов к толкателю в разъемном пресс-инструменте в машинах разных фирм неодинаковы.

Рис. 27. Сборные пуансоны к РТМ:

1 – нижний; 2 – верхний (Л.А. Иванова, 1991)

Цельные пуансоны 3 и 4 с плоской поверх­ностью; 5 и 6 – со сферической поверхностью.

Цельный пуансон более прост в изготовлении, но в эксплуатации бо­лее дорог, так как долговечность пуансона значительно меньше, чем толкателя, а при износе или поломке пуансонов выбрасывается и тол­катель. Насколько существенен вопрос о пресс-инструменте, можно судить хотя бы по тому, что стоимость полного комплекта пресс-инструмента для современной многопозиционной РТМ составляет до 20% стоимости всей машины. В отечественных РТМ для изготовления пресс-инструмента используется сталь Х12М, которая содержит молибден, придаю­щий стали большую износостойкость.

Кривошипные таблеточные машины

КТМ являются однопозиционными машинами, в которых при вы­полнении основных операций объект обработки (таблетки) – транспортного движения не совершают. Каждую операцию технологического цикла выполняет отдельный исполнительный механизм: механизмы загрузки (дозирования), прессования, выталкивания. Для КТМ также характерно, что все таблетки производятся на одном комплекте пресс-инструмента.

Основной моделью КТМ отечественного производства является ма­шина ТП-1М. Общий вид ее представлен на рис. 28, а кинематическая схема – на рис. 29.

Рис. 28. Кривошипная таблеточная машина

(И.А. Муравьев, 1980)

Рис. 29. Кинематическая схема ТП-1М

(И.А. Муравьев, 1980)

От электродвигателя 1 через систему зубчатых колес приводится во вращение коленчатый распределительный вал 2. От последнего полу­чают движение кривошипно-ползунный механизм 3 (механизм прессо­вания), кулачки 4 механизма выталкивания и кулачки 5 механизма пи­тания (загрузочной воронки). С ползуном 6 кривошипного механизма соединен верхний пуансон 7. При движении вниз пуансон входит в мат­рицу 8, установленную в столешнице машины. Для изменения глуби­ны захода верхнего прессующего пуансона в матрицу длина шатуна делается регулируемой.

Кулачок механизма выталкивания с помощью штанги 9 поднимает ползун 10 с укрепленным в нем нижним пуансоном 11 и выталкивает таблетку из матрицы. Профиль кулачка обеспечивает подъем таблетки со скоростью меньшей, чем скорость подъема верхнего прессующего пуансона. В верхнем положении нижний пуансон выходит точно на уровень среза матрицы, чем обеспечивается полная выпрессовка (вы­талкивание) таблетки. Кулачок 5 механизма дозирования через ры­чажную систему перемещает загрузочную воронку 12 по поверхности столешницы в зону матричного отверстия. Профиль кулачка в положе­нии питателя над матрицей обеспечивает некоторое его встряхивание.

КТМ имеют маховик, функцией которого является не только поддер­жание средней скорости вращения распределительного вала с задан­ной неравномерностью, но и аккумулирование энергии на участках цикла, где технологические сопротивления не преодолеваются, с отда­чей ее при выполнении самой тяжелой операции – прессовании.

Процесс таблетирования на КТМ складывается из следующих трех операций (рис. 30).

Рис. 30. Схема процесса таблетирования на КТМ

(И.А. Муравьев, 1980)

1 – исходное положение перед таблетированием;

2 – операция загрузки матрицы;

3 – операция прессования;

4 – операция выталкивания таблетки;

5 – операция сбрасывания таблетки (совмещается с загрузкой матрицы)

Операция загрузки (дозирования). В процессе работы КТМ она же является операцией сброса отпрессованной таблетки. После того как загрузочная воронка, столкнув таблетку, становится в поло­жение над матрицей, происходят опускание нижнего пуансона и на­полнение канала матрицы таблетируемой массой. Ход вниз нижнего пуансона регулируется. Его конечным положением определяется объем дозы таблетируемой массы.

Операция прессования. Загрузочная воронка отходит в сто­рону, открывая отверстие заполненной матрицы. Верхний пуансон, на­ходившийся до этого в крайнем верхнем положении, опускается и с силой входит в матричное отверстие, уплотняя массу до получения прочной таблетки.

Операция выталкивания (выпрессовки). Верхний пуансон поднимается вверх, а нижний следует за ним и останавливается точно на уровне среза матрицы. Загрузочная воронка движется к матричной зоне.

Далее загрузочная воронка, подойдя к матричной зоне, своей перед­ней кромкой сдвигает вытолкнутую таблетку на край столешницы, от­куда та попадает в лоток, а сама своим устьем накрывает матрицу для новой загрузки, после чего цикл начинает повторяться и т. д.

КТМ отечественной конструкции (ТП-1М) имеют производительность при одногнездном пресс-инструменте до 4800 шт. в час. Размер табле­ток 12 мм, глубина заполнения матрицы 15 мм, усиление прессования 1,7 т/с. Машина рассчитана на одностороннее прессование. Однако име­ются конструкции КТМ, позволяющие осуществлять двустороннее прес­сование. Последнее достигается обычно путем применения так назы­ваемой плавающей матрицы. В этом случае столешница, в которой за­креплена матрица, установлена на пружинах. Нижний пуансон при прессовании остается неподвижным. Перемещается только верхний пу­ансон, и в ту же сторону смещаются столешница с матрицей.

Роторные таблеточные машины

РТМ являются многопозиционными машинами, в которых основные и вспомогательные операции технологического цикла выполняются при непрерывном транспортном перемещении таблеток. В связи с этим в РТМ применяется до нескольких десятков комплектов пресс-инстру­мента, с помощью которых одновременно, но на разных фазах осуще­ствляется процесс таблетирования.

Принцип работы РТМ показан на рис. 31 (схема отечественной 12-пуансонной машины РТМ-12). Проследим за движением одной из мат­риц (находящейся под воронкой).

Рис. 31. Схема процесса таблетирования на РТМ-12

(И.А. Муравьев, 1980)

1. Нижний пуансон (3) опустился в точно обусловленное положение. Верхний пуансон (2) в это время – ушёл в самое верхнее положение, по­скольку матричное отверстие (7) подошло под воронку (1) (операция за­грузки).

2. Как только матрица (с заполненным гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы (4), начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий валик (5). Одновременно на нижний пуансон оказывает давление валик (6) (операция прессования).

3. После прохода между валиками верхний пуансон начинает под­ниматься. Нижний пуансон также несколько приподнимается и вытал­кивает таблетку из матрицы. С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешницы – операция выталкивания (выпрессовки) таблетки.

Такое движение последовательно совершают все пресс-инструменты (матрица и пара пуансонов). Для того чтобы обеспечить пуансонам должное движение, к их рукояткам (которые здесь называются пол­зунами), приделаны ролики, с помощью которых они ползут (катятся) по верхним и нижним копирам (направляющим). Схема движения представлена на рис. 32. Во время операции загрузки ролик верхнего ползуна с пуансоном находится на высшей точке верхнего копира (над воронкой). Далее он скользит вниз по наклонной копира, пуансон касается матричного отверстия, погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется под давлением валика (операция прессова­ния). После этого ролик с пуансоном начинает подниматься вверх по копиру и достигает максимума. В это время нижний ползун совершает следующие движения. В стадии загрузки его ролик подпирается вали­ком, регулирующим объем матричного отверстия. После этого нижний ползун движется по прямому копиру. В стадии прессования его ролик приподнимается давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей стороны оказывает давление на материал. Далее копир идет несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает таблетку (операция выталкивания). После этого, вследствие опускания копира нижний пуансон также опускается вниз и все повторяется сна­чала.

РТМ могут иметь в роторе от 12 до 55 матриц (позиций). Помимо того, они могут быть однопоточными (с одной загрузочной воронкой) и двухпоточными (с двумя загрузочными воронками). В последнем слу­чае весь производственный цикл заканчивается за пол-оборота ротора. В результате резко повышается производительность РТМ.

Такой высокопроизводительной машиной является, в частности, отечественная конструкция РТМ-41, которая является двухпоточной машиной, имеющей 41 гнездо (позицию). Производительность РТМ-41 при одногнездном пресс-инструменте достигает 204000 шт. в час. Диаметр таблетки до 16 мм, глубина наполнения 18 мм, усилие прессования 6 т/с.

Рис. 32. Схема движения пуансонов в многоматричной

ротационной машине (И.А. Муравьев, 1980)

1 – ползун; 2 – ролик; 3 – верхний копир; 4 – верхний пуансон;

5 – столешница; 6 – матрица; 7 – нижний пуансон;

8 – нижний ползун; 9, 11, 12, 15 – ролики;

10 – нижний копир; 13 – воронка; 14 – мешалки в воронке;

16 – нож для сбрасывания таблетки; 17 – лоток; 18 – таблетка

РТМ-41 (и ее вариация РТМ-2 MB) позволяют получать таблетки из сыпучих материалов, обладающих различными физическими и технологическими свойствами.

Еще более скоростной машиной является РТМ-55, рассчитанная на выпуск таблеток диаметром до 7 мм. Ее производительность может до­стигать 448000 шт. в час, скорость вращения ротора 17-68 об./мин.

Поскольку в РТМ давление двустороннее и нарастает (снимается) постепенно, таблетки получаются высокого качества. Эти машины ра­ботают равномерно, не пылят. В загрузочной воронке может быть ус­тановлена мешалка. Вращающийся ротор допускает установку приспо­соблений для опудривания матричного отверстия перед загрузкой, а также после нее (для опыливания поверхности заполненной матрицы). В некоторых конструкциях имеются щеточные обтирающие или очища­ющие приспособления, обеспечивающие чистоту пуансонов.

В мировой практике созданы высокопроизводительные таб­леточные прессы, оснащенные приборами для авто­матического контроля массы таблеток, давления прес­сования. Имеются модели машин, выпускающие в час более полумиллиона таблеток.

В таблеточных машинах используется объемный метод дозирования. Загрузочное устройство РТМ со­стоит из загрузочной воронки – бункера и питателя-дозатора, укрепленных неподвижно на станине ма­шины. Бункер обеспечивает непрерывность потока таблетируемого материала. Для равномерной подачи плохо сыпучих материалов из бункера в питатель пер­вые могут быть снабжены мешалками, шнеками, ворошителями. Питатель-дозатор предназначен для фор­мирования, направления и дозированной подачи таб­леточной смеси в зону прессования.

Конструкция питателя должна обеспечивать рабо­ту РТМ с высокой производительностью, точность и стабильность массы таблеток, таблетирование мате­риалов с различными свойствами и характеристика­ми, заполнение матричных отверстий от минималь­ных до максимальных диаметров, соответствующих размерам таблеток согласно требованиям фармако­пеи.

В отечественных РТМ используются питатели-дозаторы: лопастные 2- и 3-камерные и рамочный. Наиболее широко применяются 2-камерные питатели. Высокопроизводительные автоматы, имеющие произво­дительность 300 тыс. таблеток в час и более, оснаще­ны 3-камерными питателями-дозаторами, обладающи­ми наилучшими характеристиками по заполнению матриц РТМ. Стабильность массы таблеток при ра­боте 3-камерного питателя-дозатора объясняется его конструкцией (рис. 33), в которой по сравнению с 2-камерными имеется верхняя камера с лопастями загрузочного ворошителя (1), расположенная над двумя нижними камерами с заполняющим (2) и до­зирующим (3) ворошителями. Она служит для пере­дачи таблеточной смеси из бункера в камеру запол­няющего ворошителя (2) и регулировки его поступ­ления в питатель в зависимости от изменения расхо­да материала.

Лопастные дозирующие устройства, к которым относятся 2- и 3-камерные питатели, несмотря на пре­имущества, имеют большую металлоемкость, оснащены индивидуальным приводом, что ведет к повышен­ному расходу энергозатрат, недостаточно удобны в эксплуатации при смене лекарственных веществ.

Рис. 33. Трехкамерный питатель-дозатор

(Л.А. Иванова, 1991)

1 – загрузочный ворошитель;

2 – заполняющий ворошитель;

3 – дози­рующий ворошитель

Наиболее простым и надежным в эксплуатации является рамочный питатель, но его применение эф­фективно лишь при прессовании препаратов хорошей и средней сыпучести при скорости вращения ротора до 30 м/мин. В настоящее время создана конструк­ция рамочного питателя с вибрационной сеткой. Ве­личина сетки выбирается в зависимости от формы и размера гранул, сыпучести таблеточной смеси. Из­меняя амплитуду и частоту колебаний вибросетки, можно добиться высокой точности массы таблетки на всех режимах работы РТМ при сохранении всех положительных эксплуатационных характеристик рамочного питателя.

Общий вид РТМ-41 представлен на рис. 34, а процесс таблетирования можно рассмотреть на циклограмме – развертке машины (рис. 35).

Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регули­руемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дози­рующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозато­ра (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуан­соном вверх, поднимая порошок в матрице на высо­ту, соответствующую по объему заданной массе таб­летки. В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Посколь­ку лопасти находятся на 1,0–1,5 мм выше дна кор­пуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Рис. 34. Общий вид РТМ-41 (Л.А. Иванова, 1991)

Рис. 35. Принцип работы РТМ-41 (Л.А. Иванова, 1991)

Во время дальнейшего переноса дозы нижний тол­катель попадает на горизонтальный копир (18), верх­ний – проходит под копиром-отбойником (23), опус­кающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессо­вание (подпрессовку), а ролики давления (11) – собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плос­кого торца на головке толкателя, смещения, на 3-4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, вве­дения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверх­ность зеркала стола осуществляется механизмом вы­талкивания, состоящим из трех элементов. Ролик вы­талкивания (12) отрывает таблетку от стенки мат­рицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из мат­рицы на поверхность стола, затем ротором таблет­ка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

В двухпоточной машине модели РТМ за один обо­рот ротора дважды повторяется описанный выше тех­нологический цикл.

Достаточно широко в таблеточных цехах отечест­венных химико-фармацевтических заводов применяет­ся роторная таблеточная машина РТМ-41М2В. Ма­шина имеет 41 пару пресс-инструмента при макси­мальной глубине заполнения матрицы 18 мм. Диа­метр прессуемых таблеток 4-20 мм. Максимальное усилие прессования 100 кН. Производительность до­стигает 209 тыс. штук в час.

Роторнарная таблеточная машина типа РТМ-3028 имеет устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соеди­ненное с вакуумной линией, из полости матрицы от­сасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость заполнения и одновременно повы­шает точность дозирования. РТМ-3028 рекомендована для прямого прессования. Однако предусмотренная конструкция вакуумного заполнения оказалась недо­статочно надежной, так как быстро засорялась по­рошком.

Роторные пресс-автоматы модели РТМ-41МЗ оснащены вибрационным питателем, ко­торый может за счет регулировки амплитуды и час­тоты колебаний вибрационной, заполняющей части питателя разрывать силы сцепления между частица­ми порошка, благодаря чему значительно повышает­ся его подвижность и как бы компенсируется недо­статок сыпучести. Производительность автоматов РТМ-41МЗ, оснащенных вибрационными питателями, повышается в 1,5-1,8 раза по сравнению с РТМ-41М2В. Однако исследователи считают, что и в этом случае грануляция необходима, но с небольшим сни­жением требований к однородности гранулята.

Современные таблеточные машины взрывобезопасны.

Таблеточные машины комплектуются установкой для сбора потерь таблеточной массы при изготовле­нии и фасовке, оборудованы приборами для автома­тического контроля таблеток на металлические вклю­чения, которые не только обнаруживают, но и извле­кают из потока таблетки, имеющие металлические включения. Минимальные размеры обнаруживаемых металлических включений 0,5 мм при средней ско­рости непрерывного потока таблеток 100 тыс. штук в час.

Для автоматического контроля массы таблеток при производстве их на машинах типа РТМ-41 исполь­зуется устройство, состоящее из блока отбора табле­ток, преобразователя, блока контроля и сигнализа­ции. Сигнал с преобразователя поступает в блок конт­роля и сигнализации, где он сравнивается с заранее заданным сигналом, соответствующим определенной массе таблетки. В случае отклонения массы таблетки от номинала загорается сигнальная лампа. Произ­водительность устройства не менее 2000 операций в час при массе контролируемой таблетки от 0,15 до 0,75 г.

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспылеватели. Таблетки проходят через вращающийся пер­форированный барабан и очищаются от пыли (заусе­ниц и неровностей), которая отсасывается из обеспылевателя пылесосом.

Эксплуатация таблеточных машин и пресс-инструмента

КТМ используются только в условиях лаборатории, промышленного значения не имеют в виду своей малой производительности. РТМ в техническом отношении далеко превосходят КТМ, поэтому находят широкое применение на фармацевтических предприятиях.

Перед прессованием любая таблеточная машина должна быть тща­тельно выверена и отрегулирована. Затем проводят пробное таблетирование (пуская машину вручную), в результате которого добиваются необходимой массы таблеток, должной прочности и распадаемости, а также устранения внешних изъянов таблеток. Если, например, таблет­ка выталкивается с поврежденной или неровной поверхностью, это ука­зывает, что масса сильно прилипает или недостает скользящих веществ, или прессующие поверхности недостаточно гладки. Если у таблетки имеются кромки, то мал диаметр пуансона. Если поверхность таблетки сбита, то нижний пуансон поднимается недостаточно высоко. Если таб­летки при выбрасывании рассыпаются, то либо давление слишком ма­ло, либо (что значительно хуже) в массе мало связывающих веществ. Расслаивание таблеток свидетельствует о слишком высоком давлении или о том, что гранулят слишком сух.

Первые таблетки обычно запачканы машинным маслом, поэтому их отбрасывают. Только после устранения всех недостатков можно начи­нать серийное таблетирование. Особенно бережного отношения к себе требует пресс-инструмент. В отдельных руководствах его даже сравнивают с отношением хирурга к операционным инструментам.

Многочисленные наблюдения за эксплуатацией пресс-инструмента показывают, что в первую очередь изнашивается матрица. Скорость ее износа в 3-4 раза выше скорости износа нижнего пуансона; верхний пуансон изнашивается в меньшей степени, чем нижний. В матрице из­нос локализуется в основном в зоне прессования. Очень важно, чтобы зазор между стенками пуансона и матрицы был минимальным. Попа­дание сыпучего материала в зазоры может приводить к заеданию толкателей и поломке пресс-инструмента.

Прямое прессование

Прямое прессование – это процесс прессования негранулнрованных порошков. Оно обладает рядом преимуществ:

- из технологической схемы производства таблеток (см. рис. 6) следует, что прямое прессование позволяет исключить 4-ре технологические операции и, таким образом, сократить время производства;

- позволяет понизить себестоимость продукта;

- исключает разложение лекарственных веществ, возможное при влажном гранулировании под действием влаги и температуры;

- снижает побочное действие лекарственных препаратов за счет снижения продуктов разложения;

- повышает срок годности таблеток.

Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать опти­мальными технологическими характеристиками (сы­пучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хло­рид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексаметилентетрамин, бромкамфора, ПАСК-натрий и дру­гие вещества, имеющие изометрическую форму час­тиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм). Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прес­суются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прес­суют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц. При пря­мом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества.

Выделяют три основных направления обеспечения прямого прессования:

- добавление вспомогательных веществ, улучшающых технологические свойства таблетируемого материала;

- предварительная направленная кристаллизация лекарственных веществ;

- принудительная подача таблетируемого материала из загрузочной воронки в матрицу.

Первое направление позволяет улучшить технологические свойства таблетируемого материала. При этом используют вспомогательные вещества:

- обладающие хорошей сыпучестью за счет зернистости и небольшой удельной поверхности (гранулированный маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, высушенная распылением, обезжиренный молочный порошок);

- обладающие хорошей прессуемостью (натрия хлорид, микрокристаллическая целлюлоза, кальция дифосфат, безводная или распылительно высушенная лактоза);

- уменьшающие трение между частицами (аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифицированные крахмалы, кислота стеариновая, магния и кальция стеараты).

Для прямого таблетирования лекарственных ве­ществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют на­полнители, обладающие хорошей прессуемостью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушен­ную распылением, микрокристаллическую целлюло­зу и кальция дифосфат. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую текучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при из­мельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее те­кучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распы­лением, состоит из микрокристаллов, частичек аморф­ной и стекловидной структуры. Основная масса час­тиц имеет сферическую форму, обеспечивающую хо­рошую текучесть материала. Благодаря сочетанию частиц и микрокристаллов лактоза обладает хорошей прессуемостью. Недостатком ее является побурение в присутствии веществ основного характера и ухуд­шение текучести после измельчения. При высыхании и потере воды, обычно присутствующей в лактозе, она теряет способность к прямому прессованию. Микро­кристаллическая целлюлоза, получаемая жестким гид­ролизом целлюлозы специальных сортов древесины, значительно повышает прессуемость. Добавления 5-20% микрокристаллической целлюлозы к лекарствен­ным веществам бывает достаточно для придания смеси способности к прямому прессованию. Кальция ди­фосфат двуводный в основном применяется в смеси с другими наполнителями для прямого прессования, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лак­тоза, крахмал. Отмечено, что прямое прессование об­легчается при добавлении гранулированных маннита и сорбита, смесей лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др. Иногда добавление небольшого количества таких веществ как аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифици­рованные крахмалы, делает смесь пригодной для пря­мого прессования. Так, оптимальное количество аэро­сила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1,0 %.

Второе направление позволяет получить таблетируемые вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации или перекристаллизацией уже готовых лекарственных веществ в определенном режиме. В РФ этим методом получают кислоты – ацетилсалициловую и аскорбиновую (с определенными размерами кристаллов).

Третье направление возможно при наличии в загрузочной воронке таблеточных машин питателей-дозаторов, обеспечивающих загрузку таблетируемого материала в матрицу. По конструкции питатели-дозаторы могут быть вибрационные, вибро-механические, шнековые и вакуумные. Вакуумные питатели-дозаторы являются наиболее распространенными, т.к. не только подают таблетируемый материал, но и уплотняют, удаляя из него воздух.

Питатели-дозаторы ротационных таблеточных ма­шин могут обеспечить заполнение полости матриц порошками с плохой сыпучестью, но скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диа­пазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастала в 8,8 раз.

Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прес­сования является необходимость обеспечения одно­родности содержания активного компонента. Особенно повышены требования к качеству многокомпонент­ной смеси с небольшим содержанием активных ве­ществ. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Анализ состава лекарственных препаратов, опи­санных в ГФ X, показал, что примерно 55% из них содержат 50-100% лекарственного вещества от мас­сы таблетки и могут быть смешаны с высокой степенью равномерности. В роли критического компонента (т. е. содержащегося в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые долж­ны быть высокодисперсными. Однако почти 40% ле­карственных препаратов, содержащих 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности час­тиц всех компонентов. Такие смеси обладают низкой текучестью.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещи­ны. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за пе­ренос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой дефор­мации стенок матрицы таблетка испытывает значи­тельные напряжения сжатия, которые приводят к тре­щинам в ее ослабленных сечениях за счет неравно­мерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиаль­ном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверх­ность матрицы во время выталкивания таблетки. При­чем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таб­летки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет воз­можности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессова­ния по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее проч­ные таблетки со сколами и расслоениями наблюда­лись при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.

Таким образом, в настоящее время прямое прес­сование применяется для ограниченного круга лекар­ственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.

ТП-3.3. (3.7.). Покрытие таблеток оболочками

В тех случаях, когда это предусматривает регла­мент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таб­леткам красивый внешний вид, увеличить их механи­ческую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздей­ствия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.

Дражированные покрытия

Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.

Процесс нанесения оболочек методом дражирования (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах – обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллипти­ческой) формы, укрепленной на наклонном валу. Ско­рость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об./мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием исполь­зуются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов (рис. 36).

Рис. 36. Линия дражировочных котлов

(И.А. Муравьев, 1980)

Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет ¹/₅-¹/₆ объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей – истираться за счет интенсивного переме­шивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт – таб­летки, покрытые оболочкой, имеют красивую, овальной (или круглой) формы поверхность.

Дражированные покрытия в настоящее время наносятся на многие таблетки, содержащие гормональные препараты (тиреодин), желчегонные средства и ферментные препараты (аллохол, фестал), синтетические препараты (глутаминовая кислота, акрихин, дипразин), растительные экстракты и БАВ из растений (таблетки из экстракта крушины, раунатин).

Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из нескольких стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. При этом используются сле­дующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с размером отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажденный до температуры 20-25 С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2 С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.

Грунтовка. Эта обработка проводится с целью со­здания на таблетках широховатой поверхности – ба­зисного слоя, на котором впоследствии легко нарас­тить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении по­следнего (40 об./мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. После 25-30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до температуры 40-50 °С. Масса высыхает через 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза.

Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тес­тообразной массой, состоящей из муки и сиропа са­харного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают магния карбонатом основным. Затем подают горячий воз­дух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.

Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шерохова­тостей, небольших выступов и щербинок на поверх­ности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1% желатина. Затем таблетки сушат в течение 30-40 мин.

Глянцевание. Массу для глянца небольшими пор­циями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдель­ном котле, внутренние стенки которого предваритель­но покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным спо­собом отличается значительной трудоемкостью, дли­тельностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.

Во ХНИХФИ (в настоящее время ГНЦЛС г. Харьков) разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на ис­пользовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позво­ляет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологи­ческий процесс состоит из следующих основных ста­дий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.

При изготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75%. На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1% аэросила (стабилизатор), 1% титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната ос­новного и 1% талька. В случае необходимости окра­шивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.

Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Пред­варительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на по­верхность таблеток распыляется суспензия в количе­стве 4-5% по отношению к массе покрываемых таб­леток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в те­чение 3-5 мин (без подачи воздуха), затем с пода­чей воздуха при температуре 40-45 °С в течение 2-4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.

Для придания покрытым таблеткам блеска (глян­цевание) во вращающийся котел вносят около 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и таль­ка, и обкатка продолжается в течение 30-40 мин.

Пленочные покрытия создаются на таблетках пу­тем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зави­симости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желу­дочном соке, растворимые в кишечнике и нераство­римые покрытия.

Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, ПЭГ, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, NaKMЦ, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.

Покрытия, растворимые в желудочном соке, пред­ставляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в тече­ние 10-30 мин). К пленкообразователям этой груп­пы относятся полимеры, имеющие в молекуле замес­тители основного характера, главным образом амино­группы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществ­ляется растворами указанных веществ в органиче­ских растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др.

Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локали­зуют лекарственное вещество в кишечнике, пролон­гируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной плен­ки, можно добиться распадения таблетки в определен­ном отделе кишечного тракта. Для получения покры­тий, растворимых в кишечнике, применяют две группы вспомогательных веществ:

- полусинтетические (ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, copбита, бутилстеарат, стеариновая кислота с жирами или жирными кислотами);

- природного происхождения (шеллак, спермацет, церезин, цетиловый спирт).

За рубежом широко используют сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; смолы полиакриловые (Eudragit). На основе сополимеров алифатических эфиров кислот акриловой и метакриловой, например, с кислотой акриловой или диметиламиноэтилакрилатом, созданы лаковые покрытия, растворимые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RL фирмы «Rohm Pharma»).

Пленкообразователи нано­сят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей. В Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии разработана технология покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шел­лака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения ме­ханических свойств пленок к ним часто добавляют пластификатор: диметилфталат, масло касторовое, диэтилстеарат и др.

Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с по­мощью некоторых синтетических производных целлю­лозы, в частности этилцеллюлозы и ацетилцеллюло­зы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют плас­тификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски.

Механизм высвобождения лекарственного веще­ства из таблеток с нерастворимыми оболочками со­стоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять дейст­вующее вещество таблетки или вызывать его набу­хание. В первом случае растворенное вещество диф­фундирует через пленку в обратном направлении, во втором – происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит неза­висимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно зависит только от растворимости и величины пор обо­лочки, которые могут быть модифицированы по же­ланию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарствен­ного вещества.

Нанесение пленочных покрытий на таблетки осу­ществляется в дражировочных котлах, в псевдоожиженном слое и установках центробежного действия.

Метод нанесения покрытий в дражировочном кот­ле. Данный метод прост, отличается высокой произ­водительностью, позволяет получить на таблетках тонкое, равномерной толщины покрытие. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вра­щается со скоростью 40-60 об./мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи, вакуума или от­сеивания). Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с по­мощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5-10 мин холодным воздухом, затем выгру­жаются и, если необходимо, досушиваются при ком­натной температуре до полного удаления остатков растворителя.

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации раство­рителя. Установка работает следующим образом (рис. 37). В дражировочный котел (6), вращаю­щийся от привода (4), загружаются подлежащие по­крытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покры­вающий раствор. Система трубопроводов (3) запол­няется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса – температура осушаю­щего воздуха, время распыления раствора; на дози­рующем насосе – расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на ко­торые с помощью распыливателя (11) наносится по­крывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель кон­денсируется и собирается в сборнике (14). При не­обходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется мно­гократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дра­жировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с пара­ми растворителя. Котел открывается, остаток паро-газовой смеси удаляется из котла местным отсо­сом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем на­клона котла.

Рис. 37. Установка типа УЗЦ-25 для покрытия таблеток (схема)

(Л.А. Иванова, 1991)

Масса таблеток, загружаемых в котел единовре­менно, составляет 25 кг. Продолжительность цикла – не более 4 ч. Покрытие наносится из этаноло-ацетонового или ацетонового раствора.

Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое. Дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании вод­ных растворов, процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Учитывая большую температуру парообразования и удельную теплоту испарения, покрытие водными растворами проводится, как правило, в псевдоожиженном слое, что позволяет за счет высокого коэффициента эффективной теплопроводности и теплопередачи от тепло­носителя к покрываемым таблеткам значительно уско­рить процесс.

Использование водных растворов полимеров имеет ряд неоспоримых преимуществ: отпадает необходи­мость в улавливании и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток, их пленки более эластичны.

Для получения пленочных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлозы, аммо­нийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для увеличения адсорбции молекул пленкообразователя на границе раздела фаз таблетка-раствор и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки ее поверхности необходимо придать гидрофобность – нанести слой 1-2% растительного (подсолнечного) масла.

Принципиальная схема установки для покрытия таб­леток оболочкой в кипящем слое с одновременной сушкой показана на рис. 38.

Рис. 38. Установка для покрытия таблеток в кипящем слое

(И.А. Муравьев, 1980)

Таблетки, прошедшие обеспыливание, помещают в емкость (1), кото­рая фиксирована в установке с помощью пневматического устройства (2) и обечайки (3) с резиновой прокладкой. После этого включают вентилятор (5). В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движу­щееся (вращающееся) состояние. Опрыскивающий состав находится в сосуде (4). Тонкое распыление производится распылителем (8) с датчиком давления (9). Если раствор покрывающих веществ спиртовой или на другом легко летучем органическом растворителе, последний удаляет­ся самопроизвольно с током воздуха. Если покрывающий раствор вод­ный, то оболочки сушат в токе кипящего воздуха (40-60 °С) в течение необходимого времени. Воздух для этой цели поступает через ввод (12) и фильтр (6); в калорифере (7) воздух нагревается до необходимой темпе­ратуры сушки и снизу через перфорированное дно (13) поступает в ка­меру (1), где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Многослойный фильтр (11) и устройство (10) служат для защиты атмосферы от выброса продуктов производства. На рис. 39 показан внешний вид установки для покрытия оболочками в кипящем слое конструкции СПКБ-Медпром (Санкт-Петербург). Установка малотоннажная, комбинированная. На ней можно также смешивать порошки, гранулировать, опудривать таблетируемые смеси. Загрузка для гранулирования 10 кг (цикл 20-60 мин), для нанесения покрытий 5 кг (цикл 60-180 мин). Габариты: длина 1192 мм, ширина 1146 мм, высота 2294 мм.

Рис. 39. Установка для покрытия таблеток конструкции

СКПБ для малотоннажных производств (И.А. Муравьев, 1980)

Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат, принципиальная схема которого представле­на на рис. 40.

Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружают­ся в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управле­ния (2) задаются технологические параметры про­цесса (время покрытия, температура псевдоожижаемого воздуха). На дозирующих насосах системы по­дачи и распыления покрывающего раствора (11), за­дается его расход. Аппарат герметизируется с по­мощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилято­ром (13) в аппарате создается разрежение, засасы­ваемый из атмосферы воздух очищается в фильтре (14), затем нагревается в колорифере (12) и по­ступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки. После этого воздух очищается от таблеточ­ных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1-2 мин включается система рас­пыления покрывающего раствора (6), который наносится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одно­временно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерме­тизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. Покрытые таблетки выгружаются с помощью устройст­ва (1).

Рис. 40. Аппарат для нанесения покрытий на таблетки

в кипящем слое из водных дисперсий полимеров

(Л.А. Иванова, 1991)

Разовая загрузка таблеток, подлежащих покры­тию, составляет 60 кг. Температура сжижающего воз­духа – 18-75 °С. Время покрытия – до 3 ч. В аппарате могут покрываться таблетки диаметром 7-9 мм, при радиусах сферы 1,5; 1,1; 0,75.

Нанесение покрытий в установке центробежного действия. Этот процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем по вращающимся рабочим поверхностям (в поле центро­бежных сил). Существенными преимуществами их является большая поверхность контакта смешиваемых фаз и низкие удельные энергетические затраты. Прин­цип работы и устройство установки центробежного действия представлены на рис. 41. Устройство содержит кор­пус (1) с загрузочным (2) и разгрузочным (3) при­способлениями, патрубки (4) и (5) для подачи и вы­вода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением (2) на вертикальном валу (6), со­единенном с приводом (7), расположен перфориро­ванный приемник в виде усеченного конуса, помещен­ного внутрь ванны (9). Последняя соединена с рас­положенным снаружи корпуса сообщающимся резер­вуаром (10). Таблетки, покрываемые оболочкой, загружают в специальное приспособление (2), откуда они свободно попадают в перфорированный прием­ник (8), где поддерживается заданный уровень покрывающего раствора, поступающего из резервуара (10) в ванну (9). Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам при­емника и выбрасываются из него. Между корпусом и ванной происходит подсушка таблеток в потоке теплоносителя.

Рис. 41. Аппарат центробежного действия для нанесения

покрытий (Л.А. Иванова, 1991)

Пленочные покрытия являются наиболее перспек­тивными. Они незначительно (на 3-5%) увеличи­вают массу таблеток, более выгодны экономически, позволяют получить качественную продукцию, улуч­шают санитарно-гигиенические условия производства. Отечественная промышленность выпускает таблетки с пленочной оболочкой (ПАСК-натрий, кислота глютаминовая, антибиотики тетрациклинового ряда и др.).

Прессованные покрытия. Этот способ наложения оболочек требует таблеточных машин спе­циальных конструкций. Принцип их работы показан на рис. 42.

В позиции (1) матрица наполняется гранулятом для нижней части оболочки. В позиции (2) туда помещается таблетка. В позиции (3) дви­жением верхнего пуансона таблетка вдавливается в гранулят (предва­рительное прессование). В позиции (4) вместо ушедшего вверх пуансо­на подходит загрузочная воронка с гранулятом для образования верх­него слоя оболочки. В позиции (5) происходит окончательное прессова­ние, после чего в позиции (6) нижний пуансон выбрасывает таблетку, за­ключенную в оболочку, на поверхность столешницы.

Рис. 42. Схема наложения оболочек прессованием

(И.А. Муравьев, 1980)

Для нанесения прессованного покрытия предложено несколько конструкций машин. Все они состоят из двух таблеточных машин ротаци­онного типа. В одной из них производятся сами таблетки, в другой – наложение оболочки. Одна из таких машин, вернее агрегат, «Drycota» («Драйкота») производства английской фирмы «Манести» показана на рис. 43. На машине слева происходит таблетирование, для чего гра­нулят насыпают в бункер (1), откуда он передается в матрицы, находя­щиеся в роторе (2). Прессование происходит посредством пуансонов (3) и роликов (4). Массу таблетки регулируют винтом (5). В машине справа происходит наложение оболочки. С этой целью массу для оболочки насыпают в бункер (6), откуда она поступает в матрицы (нижняя засыпка). В это время с левой машины при помощи передатчика (7) и (8) полу­ченная таблетка опускается в матрицу. Затем следуют верхняя засып­ка и прессование. Готовые таблетки ссыпаются в емкость (9).

Отечественная конструкция для изготовления таблеток с твердым покрытием – РТМ-24Д, подобно машине «Драйкота», состоит из двух прессов, каждый из них однопоточный с 24 комплектами пресс-инструмента. Производительность машины от 15 000 до 60 000 таб­леток в час, при диаметре таблеток от 8 до 16 мм.

Рис. 43. Таблеточная машина «Драйкота»

(И.А. Муравьев, 1980)

Для получения прессованных оболочек использует­ся гранулят различного состава в зависимости от це­лей, которые преследует покрытие. Если покрытие защитное (и преследует цель скрыть неприятный вкус, запах лекарственного вещества), то в его состав мо­гут входить сахароза, лактоза, крахмал, мука пшеничная, кислота стеариновая и ее соли. Если при по­крытии преследуют цель локализации действия лекар­ственного вещества, то в его состав чаще всего вво­дят метилфталилцеллюлозу или ацетилфталилцеллюлозу.

При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом покрытие получают из гранул легко распадающихся в желудке, а ядро готовят на основе гранулята, не распадающего­ся в желудочном соке. Такое прессованное покрытие после приема таблетки быстро разрушается и осво­бождает лекарственное вещество (доза называется начальной), а затем медленно распадается таблетка (ядро), поддерживая постоянную концентрацию ве­щества в организме.

Таблетки с прессованными покрытиями позволяют преодолеть явления несовместимости и при необходи­мости совместить в одной лекарственной форме хими­чески реагирующие вещества. В этом случае покрытие и ядро таблетки можно составить из сахарного, лактозного или другого гранулята, но в состав ядра вклю­чить одно лекарственное вещество, а в состав покры­тия – другое.

Кроме указанных выше возможностей, которые открывают прессованные покрытия, они обладают еще одним очень важным достоинством – быстротой, с ко­торой производится нанесение покрытий. При средней производительности машин, применяемых для нане­сения сухого покрытия, экономия во времени по срав­нению с сахарным дражированием составляет около 50%. Около 12% таблеток с покрытием, выпускае­мых в настоящее время в России, имеют напрессован­ную оболочку. Наряду с достоинством этот способ нанесения покрытий имеет свои недостатки: трудность регенерации брака, большой расход материала для покрытия, большие размеры и масса таблеток, нерав­номерность оболочки по толщине. Существенным не­достатком прессованных покрытий является их зна­чительная пористость, что в ряде случаев приводит к набуханию таблеток (ядер), при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболоч­ки. Результатом этого является образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание. Поэтому основными причинами, сдерживающими ши­рокое внедрение этого метода в производство, явля­ются более низкие характеристики покрытий по срав­нению с пленками и менее привлекательный товарный вид.

ТП-4. Оценка качества таблеток (бракераж)

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической про­мышленностью, предъявляется ряд требований, изло­женных в ГФ XI и ОФС 42-003-00 от 01.03.2001 г. «Растворение» (табл. 3).

Таблица 3

Оценка качества таблеток

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI, ОФС 42-003-00 «Растворение»
1	2	3
Внешний вид табле­ток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковы­пуклыми поверхностями, цельными краями. Поверх­ность должна быть гладкой и однородной, цвет – рав­номерным, если в частных статьях нет других ука­заний
Средняя масса и от­клонения в массе от­дельных та­блеток	Взвешивают 20 табле­ток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 табле­ток порознь и сравни­ва­ют их массу со средней массой	Колебания в массе отдель­ных таблеток допускаются в следующих пределах: ± 10% (масса 0,1 г и мень­ше); ± 7,5% (масса более 0,1 г и менее 0,3 г); ± 5% (масса 0,3 г и более). Мас­са отдельных таблеток, по­крытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней мас­сы более чем на ± 15%
Прочность на истира­ние	Взвешивают 10 табле­ток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в бара­банном истирателе	Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Распадае­мость	Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «качающаяся корзинка» и определяют время их распадаемости	Время распадаемости табле­ток: не покрытых оболоч­кой – не более 15 мин, по­крытых оболочкой – не более 30 мин. Таблетки, растворимые в кишечнике, не должны разрушаться в те­чение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хло­роводородной, а после промывки водой долж­ны распа­даться в 1,5% растворе натрия гидрокар­боната (значение рН 7,5–8,0) в течение 1 ч
1	2	3
Растворение	Таблетку помещают в прибор «вращаю­щаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во враще­ние. Через 45 мин или время, ука­занное в частных стать­ях, определяют и рас­считы­вают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют рас­т­ворение 6 таблеток ин­дивидуально и вы­числя­ют среднее значение	Серия считается удовлетво­рительной при растворе­нии в воде в течение 45 мин (при режиме перемешива­ния – 100 об/мин (вращающаяся корзинка) или 50 об/мин (ло­пастная мешалка) в сред­нем не менее 70% действу­ю­щего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указаний в част­ных статьях
Точность дозирования лекарствен­ного веще­ства	Количественное содержание лекарствен­ного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Коли­чество таблеток, покрытых обо­лочкой, для испытания указано в част­ных статьях	Колебания в содержании лекарственных веществ допус­каются в следующих пределах: ± 15% (содержание до 0,001 г); ± 10% (содер­жание от 0,001 г до 0,01 г); ± 7,5% (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ± 5% (содержание 0,1 г и более), если в частных статьях нет других указаний
Однород­ность дози­рования	От испытуемой серии таблеток без обо­лочки, содержащих 0,005 г и менее лекарст­венного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарст­венного вещества 0,01 г и менее отбирают 30 та­блеток. В каждой из 10 таблеток в отдель­ности определяют содержание лекарствен­но­го вещества	Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества – ± 15% от сред­него содержания, но ни в одной таблетке не должно превышать 25%. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15%, то опре­деляют со­держание лекар­ственного вещества в каж­дой из остав­шихся 20 таблеток. Ни в одной таблетке отклонения не должны пре­вышать 15 %
Микробиоло­гическая чистота	Испытание проводят в асептических усло­виях, используя методы контроля лекарст­венных средств. Определяют содержание жизнеспособных микроорганизмов и гри­бов, выявляют виды микроорганизмов, на­личие которых недопустимо в нестериль­ных лекарственных средствах.	- Общее число аэробных бактерий – не более 10 3 в 1 г или в 1 мл - Общее число грибов – не более 10 2 в 1 г или в 1 мл - Отсутствие Escherichia coli в 1 г или в 1 мл

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных табле­ток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однород­ности дозирования лекарственного вещества.

Это свя­зано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает приме­нение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равно­мерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования явля­ется следствием дальнейшего развития фармацевтиче­ской науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевти­ческой эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Определение распадаемости таблеток

Под распадаемостью подразумевают способность твердой дозированной лекарственной формы распадаться на мелкие частицы или полностью растворяться в сроки, установленные нормативной документацией. Определение данного показателя проводят в колбе или с использованием специальных приборов, принцип работы которых изложен ниже.

Определение в колбе (Метод ГФ Х изд., в настоящее время используется только для предварительной оценки). Таблетку помещают в коническую колбу ем­костью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 37±2 °С. Колбу медленно покачивают (1-2 раза в секунду). Оценку распадае­мости производят на основании не менее 6 определений. Таблетки счи­тают распавшимися, если все взятые для испытания таблетки раство­рились или превратились в рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Прибор ХНИХФИ «качающаяся корзинка» (рис. 44) состоит из сборной корзинки (2), сосуда емкостью 1 л для жидкости, в которой проводят испытание распадаемости таблеток, термостатического устрой­ства, позволяющего поддерживать температуру жидкости в пределах 37±2 °С, электромотора, (1), сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте циклов 28-32 в минуту на расстояние не менее 5 и не более 6 см.

Рис. 44. Прибор ХНИХФИ для опреде­ления

распадаемости таблеток (И.А. Муравьев, 1980)

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок с открытыми концами длиной 7,75±0,25 см и внутренним диаметром 21,5 мм при толщине стенок 2 мм. Труб­ки поддерживаются в вертикаль­ном положении двумя пластмас­совыми дисками (диаметр 9 см, толщина 6 мм) с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии от центра диска и друг от друга. С помощью винтов к нижней поверхности нижнего диска прикреплена прово­лочная сетка из нержавеющей стали с отверстиями размером 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.

Прибор снабжен 6 направляющими пластмассовыми дисками (а), ко­торые вставляются в стеклянные трубки сборной корзинки. Общая мас­са диска 1,9-2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в отдельных статьях.

В каждую трубку корзинки помещают одну таблетку (б), корзинку опускают в стакан, содержащий воду, кислый раствор пепсина или ще­лочной раствор панкреатина, как указано в отдельных статьях. Корзин­ку приводят в движение. По истечении определенного времени все таб­летки должны распасться. Наблюдающийся в некоторых случаях не­растворившийся остаток должен быть настолько мягким, что разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Прибор 545-АК-1 выпускается МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование». Прибор (рис. 45) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) уста­новлены термостат (2) и полая колонка (3). В термо­стат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью 1 л, внутри которого на тяге (6) под­вешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возврат­но-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав­ляет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина хода корзинки – 55,0 ± 5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5 ± 0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.

Рис. 45. Прибор «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1

(Л.А. Иванова, 1991)

Корзинка снабжена шестью на­правляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр – 20 мм, высота – 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/₃ заполняют водой очищенной. В химический стакан наливают воду очищенную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значе­ние рН 7,5-8,0) с температурой 30 °С и включают нагрев. Желаемую температуру – 37 ± 2 °С устанав­ливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), поме­щенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испыта­ний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, разме­щают так, чтобы при движении она не касалась его стенок, и включают прибор. За процессом распадаемо­сти наблюдают визуально. Таблетка считается распав­шейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, про­шли через сетку нижнего диска корзинки.

Ряд приборов для определения времени распада­емости предложен фирмой «Эрвека» (Германия), в частно­сти, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени рас­падаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помещенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответ­ствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени рас­падаемости таблетки отпадает необходимость визуаль­ного контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении рас­падаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблю­дение за процессом.

Для приготовления стандартного кислого раствора пепсина 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивают в стакане примерно с 500 мл воды, в смеси растворяют 3 г пепсина фармакопей­ной активности, полученный раствор количественно переводят в мер­ную колбу емкостью 1 л и доводят до метки.

Для приготовления стандартного щелочного раствора панкреатина 15 г натрия гидрокарбоната растворяют в стакане в 250-300 мл воды, добавляют 3 г панкреатина фармакопейной активности. Полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и доводят водой до метки.

Нормы распадаемости (растворимости) таблеток:

1. обычные таблетки – (среда вода), 15 мин;

2. таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке – (среда вода), 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 2 ч в кислом растворе пепсина (пепсина 3 г, кислоты хлористоводородной концентрированной 6 мл, воды до 1 л), а после промывки водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе панкреатина (панкреатина 3 г, натрия гидрокарбоната 15 г, воды до 1 л);

3. сублингвальные таблетки – (среда вода), 30 мин;

4. таблетки для приготовления растворов – (среда вода), 5 мин;

5. таблетки пролонгированного действия – по методикам, приведен­ным в отдельных фармакопейных статьях;

6. таблетки вагинальные – молочнокислая среда (см. отдельные фармакопейные статьи или ФСП), не более 10 мин.

Распадаемость всех видов таблеток проверяют ежегодно.