56. Препараты женских половых гормонов и их антагонисты. Пероральные контрацептивные средства.

Женские половые гормоны и их аналоги

1. Эстрогенные препараты

а) стероидного строения: эстрон, эстрадиол, этинил-эстрадиол;

б) нестероидного строения: синоэстрол , диэтилстильбестрол.

2. Гестагенные препараты: прогестерон, левоногестрел, норэтистерон.

3. Пероральные контрацептивы.

3.1. Комбинированные препараты

а) монофазные - бисекурин, овидон и др.;

б) двухфазные - орто-новум 10/11 и др.;

в) трехфазные - орто-три-циклен, трирегол и др.

3.2. Содержащие прогестины

а) пероральные – норэтистерон (микронор) и др.;

б) имплантабильные, депо-препараты – левоноргестрел (норплант), медроксипрогестерона  ацетат (провера);

в) “morning after” - левоноргестрел (постинор).

4. Антагонисты эстрогенов и прогестинов: тамоксифен, кломифен, даназол.

Химически препараты эстрогенов подразделяют на стероиды (естествен­ные гормоны и их производные) и соединения нестероидной структуры (син­тетические препараты).

Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применя­ется эстрон, получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также эстрадиол. Этинилэстрадиол наиболее активный эстроген.

При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них — производное гексана — синэстрол (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону.

Показание: недостаточность функций яичников (при нару­шении менструального цикла — аменорее, дисменорее, при посткастрационных расстройствах), подавление лактации в послеродовом периоде; как кон­трацептивные средства; заместительная гормональная терапия при климак­терических расстройствах.

Механизм действия: участвует в регуляции менструального цикла. Эстрогены, взаимодействуя со специфическими рецепторами, оказывают влияние на органы-мишени. Под их действием в маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез происходит пролиферация эпителия. Повышает чувствительность мышц матки и маточных труб к возбуждающим их моторику ЛС. Оказывает гиполипидемическое действие. В больших дозах задерживает воду и Na+ в организме, тормозит эритропоэз. У мужчин снижает секрецию андрогенов, угнетает сперматогенез, в тестикулах могут развиться атрофические изменения.

Противопоказания: при длительном применении эстрогенов могут возникать маточные крово­течения; могут быть причиной тромбоэмболии (повышают свертываемость крови); отеки; при введении внутрь - тошнота, рвота, понос. У мужчин эстрогены вызы­вают феминизацию, снижают либидо, половую потенцию. Не рекомендуется применять при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью при­менять эстрогены при заболеваниях печени, почек.

У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны.

Гестагены.

Показания: недостаточность функций желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), нарушения менструального цикла; в качестве контрацептивных средств.

Гормональные контрацептивные средства.

Существуют различные противозачаточные средства и схемы их энтераль­ного применения. Наиболее приемлемыми препаратами, обладающими высо­кой эффективностью и относительно малой выраженностью побочных эффек­тов, являются следующие:

1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;

2) препараты, содержащие микродозы гестагенов.

Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относится к производ­ным тестостерона. Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуля­цию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гор­мона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответственно отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят такие изменения (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.), которые препятствуют имплантации яйцеклетки. Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к сни­жению активности сперматозоидов. Эстроген-гестагенные препараты обеспечивают практически 100% кон­трацептивный эффект. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная фукция восстанавливается.

Вторая группа противозачаточных средств включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес после прекращения приема гестагенных контрацептивов.

Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гес­тагенов, которые применяют в первые 24 - 48 ч после полового сношения, например, постинор (содер­жит левоноргестрел).

Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях ре­продуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.

Показания для использования эстроген-гестагенных препаратов: как противозачаточные средства, нарушения менструального цикла, полипоз, эндометриоз и другие гинекологические заболевания.

Этинилэстрадиол (Aethinyloestradiolum).

Является одним из наиболее активных современных эстрогенных препаратов. Эффективен при приеме внутрь.

Механизм действия: см. выше (эстрогены).

Фармокологические эффекты: гиполипидемическое и слабое анаболическое действие.

Показания: гипофункция яичников, метроррагии (в т.ч. в климактерическом периоде), бесплодие, вагинит (у девочек и в постменопаузе), гипогонадизм, инфантилизм половой, вторичная эстрогенная недостаточность, посткастрационные и климактерические расстройства, акне, подавление лактации, некоторые формы рака молочной железы, андрогензависимый рак предстательной железы.

Побочное действие: периферические отеки, обструкция желчного пузыря, гепатит, панкреатит, кишечная или желчная колика, метеоризм, анорексия, тошнота, диарея, головокружение, головная боль (в т.ч. мигрень), рвота (главным образом центрального генеза, в основном при применении больших доз). При лечении рака молочной и предстательной железы (дополнительно): тромбоэмболия, тромбоз.

У женщин: болезненность, чувствительность и увеличение размеров молочных желез, аменорея, опухоль молочных желез, повышение либидо. У мужчин: болезненность и чувствительность грудных желез, гинекомастия, снижение либидо.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, эстрогензависимые злокачественные новообразования, тромбофлебит или тромбоэмболические заболевания, панкреатит, эндометриоз, заболевания желчного пузыря, тяжелая печеночная недостаточность, желтуха.

Синестрол (Synoestrolum) или гексестрол

Синэстрол является синтетическим соединением - производным стильбена.

По химическому строению отличается от стероидных эстрогенных гормонов, но по биологическим и лечебным свойствам близок к ним. К группе производных стильбена относятся также диэтилстильбэстрол, димэстрол и другие синтетические эстрогенные препараты.

В первые годы после получения эти синтетические эстрогены имели широкое применение в медицинской практике. В дальнейшем в связи с получением более эффективных и лучше переносимых препаратов (этинилэстрадиол и др.) использование синэстрола и диэтилстильбэстрола стало более ограниченным.

Механизм действия: см. выше (эстрогены).

Фармакологический эффект: эстрогенное действие.

Побочное действие: обычно хорошо переносится. В отдельных случаях появляются тошнота, рвота, головокружение. При приеме больших доз возможны токсическое повреждение печени, чрезмерная пролиферация эндометрия и кровотечения у женщин, выраженная феминизация у мужчин (понижение половой функции, набухание молочных желез, пигментация сосков, уменьшение размеров яичек и др.).

Ралоксифен.

Механизм действия и фармакологическое эффекты. Действует как агонист на нерепродуктивные ткани, как антагонист — на репродуктивные. Избирательно атакует эстрогенчувствительные мембраны, участвует в регуляции экспрессии генов. Увеличивает концентрацию глобулинов, связывающих половые гормоны, тироксин, кортикостероиды, с одновременным нарастанием их общего содержания в крови. Нормализует процессы костной резорбции в постменопаузном периоде, повышает массу костной ткани, снижает потери кальция через мочевыделительную систему.

Показания. Остеопороз у женщин в постменопаузном периоде и после гистерэктомии(профилактика)

Побочное действие: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, эмболия легочных вен и тромбоз вен сетчатки, болезненные спазмы икроножных мышц, периферические отеки.

Противопоказания: гиперчувствительность, тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), эмболия легочной артерии и тромбоз вен сетчатки, тромбоз глубоких вен, печеночная недостаточность, длительная иммобилизация, детородный возраст у женщин, беременность, кормление грудью.

Прогестерон (Progesteronum).

Групповая пренадлежность: гестаген.

Является гормоном желтого тела. Для медицинского применения получают синтетическим путем. Получен также ряд синтетических препаратов, близких по структуре и являющихся активными прогестинами, т. е. веществами, обладающими прогестеропоподобной активностью.

Механизм действия. Вызывает переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствует ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенного яйца; уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочной железы. Нередко уменьшает или устраняет боли.

Фармакологический эффект: погестагенное действие.

Показания. Аменорея, ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, недонашивание беременности, альгодисменорея на почве гипогенитализма. Вводят в виде масляных растворов внутримышечно или подкожно.

Побочное действие: повышение артериального давления, отеки.

Противопоказания: нарушение функции печени, гепатит, рак молочной железы и половых органов, склонность к тромбозам.

Норэстистерон (Norethisteronum).

Механизм действия: см. прогестерон.

Фармакологический эффект: гестагенное действие.

Показания: + дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром, эндометриоз, кистозная гландулярная гиперплазия эндометрия.

Побочное действие: тошнота, аллергические реакции (кожная сыпь и др.), парестезии, повышенная утомляемость.

Противопоказания: см. Прогестерон.

Левоноргестрел

Механизм действия: вызывает торможение овуляции и изменения эндометрия, препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Увеличивает вязкость цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов. Прямое локальное воздействие на эндометрий, маточные трубы и вязкость слизи цервикального канала.

Фармакологические эффекты: контрацептивное, гестагенное действия.

Показания. Контрацепция (длительная), идиопатическая меноррагия, профилактика гиперплазии эндометрия во время заместительной терапии эстрогенами.

Побочное действие: тошнота, абдоминальная боль, усталость, головная боль, нарушение менструального цикла, обильное /скудное менструальное кровотечение,головокружение, напряжение молочных желёз, диарея, рвота.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, тяжелые заболевания печени или желчевыводящих путей, желтуха, период полового созревания, кормление грудью;  имеющиеся или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции нижних отделов мочеполового тракта, послеродовой эндометрит, септический аборт в течение 3 последних месяцев, злокачественные новообразования матки или шейки матки, прогестагензависимые опухоли, в т.ч. рак молочной железы.

Тамоксифен (Таmoxifenum).

Выпускается в виде цитрата. Препарат рассматривается как один из основных современных антиэстрогенов. Назначают внутрь в виде таблеток.

Механизм действия: конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами в органах-мишенях и препятствовует таким образом образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом - 17- b -эстрадиолом.

Фармакологический эффект: антиэстрогенное действие.

Показания: при раке молочной железы у женщин (в постменопаузальном периоде), при раке эндометрия, а также при ановуляторном бесплодии.

Побочные явления: желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь, гиперкальциемия, тромбоцитопения, тромбозы. Может отмечаться умеренная метроррагия (в этом случае уменьшают дозу). При больших дозах могут наблюдаться изменения в сетчатке глаза.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Мифепристон.

Механизм действия. Блокирует действие прогестерона на рецепторном уровне. Не обладает гестагенной активностью. Увеличивает сократительную активность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках и повышая чувствительность миометрия к простагландину. Стимуляция сокращений матки приводит к десквамации децидуальной оболочки и изгнанию плодного яйца.

Фармакологическое действие - антипрогестагенное.

Показания: медикаментозное прерывание маточной беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи), подготовка и индукция родов при доношенной беременности; экстренная контрацепция в течение 72 ч после незащищенного полового акта, лечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности).

Противопоказания: гиперчувствительность, надпочечниковая недостаточность и длительное лечение глюкокортикоидами, острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия, наличие рубца на матке, воспалительные заболевания женских половых органов, нарушение гемостаза, анемия.

Побочное действие: чувство дискомфорта внизу живота, слабость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, диарея, гипертермия, высыпания на коже; связанное с прерыванием беременности (дополнительно): кровотечение, боль внизу живота, воспаление матки и придатков, обострение инфекций матки и мочевыводящих путей.