20) Норадренергическая система.

Норадренергическая система. Источником норадренергических путей в мозге являются группы клеток, расположенных в мозговом стволе и ретикулярной формации. Они включают клетки голубого пятна (locus ceruleus), вентромедиальной части покрышки и др. Отростки таких клеток сильно разветвлены и коллатеризированы. Области, на которые распространяются восходящие проекции этих клеток, захватывают ствол мозга, гипоталамус, таламус и разные отделы коры, а нисходящие достигают спинного мозга. Восходящие норадренергические проекции являются компонентом восходящих активирующих систем. Адренергические рецепторы разделяются на а- и J3-, а последние на (3,-и (3> Рецепторы В, локализуются на нейроне, а (39 - на клетках глии и сосудовАгонистом |3|-рецепторов является норадреналин, а В2-рецепторы более чувствительны к адреналину. Рецепторы типов at и а2 хорошо изучены фармакологически. Специфические ингибиторы агрецепторов обладают антигипертензивными свойствами, а2-рецепторы в большой степени определяют активность центральной и периферической адренергической систем. Пресинаптические ^-рецепторы на норадренергических терминалях тормозят выделение норад-реналина, имея отношение и к регуляции кровяного давления. Об этом свидетельствует, в частности, влияние клонидина, который будучи антиги-пертензивным средством уменьшает также симптомы абстиненции при алкоголизме и наркоманиях.

Адреналин - важнейший гормон, реализующий реакции типа «бей или беги». Его секреция резко повышается при стрессовых состояниях, пограничных ситуациях, ощущении опасности, при тревоге, страхе, при травмах, ожогах и шоковых состояниях.

Адреналин - не нейромедиатор, а гормон - то есть он не участвует напрямую в продвижении нервных импульсов. Зато, поступив в кровь, он вызывает целую бурю реакций в организме:

• усиливает и учащает сердцебиение

• вызывает сужение сосудов мускулатуры, брюшной полости, слизистых оболочек

• расслабляет мускулатуру кишечника, и расширяет зрачки. Да-да, выражение "у страха глаза велики" и байки о встречах охотников с медведями - имеют под собой абсолютно научные основания.

Основная задача адреналина - адаптировать организм к стрессовой ситуации. Адреналин улучшает функциональную способность скелетных мышц. При продолжительном воздействии адреналина отмечается увеличение размеров миокарда и скелетных мышц. Вместе с тем длительное воздействие высоких концентраций адреналина приводит к усиленному белковому обмену, уменьшению мышечной массы и силы, похуданию и истощению. Это объясняет исхудание и истощение при дистрессе (стрессе, превышающем адаптационные возможности организма).

Норадреналин - гормон и нейромедиатор. Норадреналин также повышается при стрессе, шоке, травмах, тревоге, страхе, нервном напряжении. В отличии от адреналина, основное действие норадреналина заключается в исключительно в сужении сосудов и повышении артериального давления. Сосудосуживающий эффект норадреналина выше, хотя продолжительность его действия короче.

И адреналин, и норадреналин способны вызывать тремор - то есть дрожание конечностей, подбородка. Особенно ясно эта реакция проявляется у детей возраста 2-5 лет, при наступлении стрессовой ситуации.

Непосредственно после определения ситуации как стрессовой, гипоталамус выделяет в кровь кортикотропин (адренокортикотропный гормон), который, достигнув надпочечников, побуждает синтез норадреналина и адреналина.

"Бодрящий" эффект никотина обеспечивается выбросом в кровь адреналина и норадреналина. В среднем достаточно около 7 секунд после вдыхания табачного дыма, чтобы никотин достиг мозга. При этом происходит кратковременное ускорение сердцебиения, увеличение кровяного давления, учащение дыхания и улучшение кровоснабжения головного мозга. Сопровождающий это выброс дофамина способствует закреплению никотиновой зависимости.

Интересно, что у разных животных соотношение клеток, синтезирующих адреналин и к норадреналин - колеблется. Норадреноциты весьма многочисленны в надпочечниках хищников и почти не встречаются у их потенциальных жертв. Например, у кроликов и морских свинок они почти совсем отсутствуют. Может, именно поэтому лев — царь зверей, а кролик всего лишь кролик?

Считается, что норадреналин - гормон ярости, а адреналин - гормон страха . Норадреналин вызывает в человеке ощущение злобы, ярости, вседозволенности. Адреналин и норадреналин тесно связаны друг с другом. В надпочечниках адреналин синтезируется из норадреналина. Что ещё раз подтверждает давно известную мысль, что эмоции страха и ненависти родственны, и порождаются одна из другой.

Без гормонов надпочечников организм оказывается "беззащитным" перед лицом любой опасности. Подтверждение этому — многочисленные эксперименты: животные, у которых удаляли мозговое вещество надпочечников, оказывались неспособными делать какие-либо стрессовые усилия: например, бежать от надвигающейся опасности, защищаться, или добывать пищу.

21)Нейроэндокринная система регулирует и координирует деятельность всех органов и систем, обеспе-

чивая адаптацию организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды. Ус-

тановлено, что ЦНС принимает участие в регуляции секреции гормонов всех эндокринных желез, а

гормоны в свою очередь влияют на функцию ЦНС, модифицируя ее активность и состояние. Нервная

регуляция эндокринных функций организма осуществляется как через гипофизотропные (гипоталамические)

гормоны, так и через влияние автономной нервной системы. Кроме того, в различных областях ЦНС секрети-

руется достаточное количество моноаминов и пептидных гормонов, многие из которых секретируются так-

же в эндокринных клетках ЖКТ. К таким гормонам относятся вазоактивный интестинальный пептид (ВИП),

холецистокинин, гастрин, нейротензин, мет-, лей-энкефалины и др. Нейропептиды – биологически активные

соединения, синтезируемые главным образом в нервных клетках. Они участвуют в регуляции обмена веществ

и поддержании гомеостаза, воздействуют на иммунные процессы, играют важную роль в механизмах памяти,

обучения, сна и др. Нейропептиды могут действовать как медиаторы и гормоны. Часто один и тот же нейро-

пептид способен выполнять различные функции (например, ангиотензин, энкефалины, эндорфины). Многие из

нейропептидов используются в медицине как лекарственные средства.

Нейропептиды (НП) присутствуют в немиелини-

зированных волокнах С-типа и небольших миелини-

зированных волокнах А-дельта-типа. Они синтезиру-

ются клетками дорзальных рогов ганглиев, а затем

транспортируются вдоль аксонов в нервные оконча-

ния, где накапливаются в плотных везикулах. Вначале

было изучено влияние НП на сосудистый тонус. Од-

нако впоследствии было обнаружено, что некоторые

из них генерируют и поддерживают воспалительный

процесс, называемый ≪нейрогенным≫.

Классификация НП учитывает химическую струк-

туру, физиологические функции и происхождение.

Одно из основных затруднений при классификации

НП состоит в их полифункциональности, вследствие

чего невозможно выделить одну или даже несколько

главных функций у каждой молекулы. Известны зна-

чительные различия в физиологической активности

НП, близких по химической структуре, и, наоборот,

существуют близкие по функциям НП, различающи-

еся по своей химической структуре. Поскольку НП

содержатся и образуются практически во всех тканях

и органах, то при их классификации учитывают место

преимущественного образования пептида. Наиболее

известные семейства НП приведены в таблице.

Гипоталамические гормоны

Окситоцин

Вазопрессин

Рилизинг гормоны гипоталамуса

Кортикотропин-рилизинг гормон

Рилизинг-фактор лютенизирующего гормона

Рилизинг-фактор гормона роста

Тиротропин рилизинг-гормон

Тахикинины

Нейрокинин А

Нейрокинин В

Нейропептид К

Вещество Р

Опиоидные пептиды

β-эндорфин

Динорфин

Мет- и лей-энкефалин__

22) Опиоидные пептиды- наиболее изученная группа пептидных медиаторов. Их название происходит от опиума- субстанция, выделенная из мака. Затем было выделено действующее начало опиума- морфин. Далее нашли рецепторы к морфину- опиоидные и стали искать к ним медиаторы, которыми и оказались опиоидные пептиды. В настоящее время выделяют в зависимости от первичной структуры:

• Эндоморфины

• Энкефалины

• Эндорфины

• Динорфины

Все опиоидные пептиды имеют 2 общие черты: они начинаются с тирозина, и недалеко от тирозина находится фенилаланин. Опиоидные пептиды влияют на 3 типа рецепторов: мю-, дельта-, каппа. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам эндоморфины,к дельта- энкефалины, каппа-динорфины. Синтез медиаторов- пептидов протекает значительно сложнее, чем других медиаторных групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале строят белок-предшественник, а затем особые ферменты вырезают из него необходимые фрагменты.

Все они обладают (в разной степени)обезболивающим, эйфорическим и тормозящим действием. Механизм действия опиоидных пептидов- вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию, но анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро «нарабатывает» дополнительное количество аденилатциклазы. С каждым разом активность аденилацитклазы растет, что требует увеличения вводимой для достижения анальгезии (привыкание)

При попытке отказа от морфина кол-во цАМФ в пресинаптическом окончании может оказаться выше нормы. Это приводит к более интенсивной передачи боли. В таком случае можно говорить о зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме(депрессия, боли)чтоб снять боль надо вводить морфин, возникает замкнутый круг. Привыкание формируется очень быстро 3-5 применений

Функции опиоидных пептидов:

1) Блокировка сигналов о боли

2) Общее тормозное действие на ЦНС

3) Эйфорические состояния

4) Контролируют функции всех систем органов (дыхательная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, половая, иммунная, выделительная)

5) Снимают тревожность

Нейромедиаторы, их строение и функции, образование и метаболизм. Классификация нейромедиаторов.

Нейромедиа́торы (нейротрансмиттеры, посредники) — биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса с нервной клетки через синаптическое пространство между нейронами. Нервный импульс, поступающий в пресинаптическое окончание, вызывает освобождение в синаптическую щель медиатора. Молекулы медиаторов реагируют со специфическими рецепторными белками клеточной мембраны, инициируя цепь биохимических реакций, вызывающих изменение трансмембранного тока ионов, что приводит к деполяризации мембраны и возникновению потенциала действия. Нейромедиаторы являются, как и гормоны, первичными мессенджерами, но их высвобождение и механизм действия в химических синапсах сильно отличается от такового гормонов. В пресинаптической клетке везикулы, содержащие нейромедиатор, высвобождают его локально в очень маленький объём синаптической щели. Высвобожденный нейромедиатор затем диффундирует через щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. Диффузия является медленным процессом, но пересечение такой короткой дистанции, которая разделяет пре- и постсинаптические мембраны (0,1 мкм или меньше), происходит достаточно быстро и позволяет осуществлять быструю передачу сигнала между нейронами или между нейроном и мышцей.Недостаток какого-либо из нейромедиаторов может вызывать разнообразные нарушения, например, различные виды депрессии. Также считается, что формирование зависимости от наркотиков и табака связано с тем, что при употреблении этих веществ задействуются механизмы производства нейромедиатора серотонина, а также других нейромедиаторов, блокирующие (вытесняющие) аналогичные естественные механизмы.

Аминокислоты (и их производные). К ним относят таурин, норадреналин, ДОФАминГАМК, глицин, ацетилхолин, гомоцистеин и некоторые другие (адреналин, серотонин, гистамин, серотонин).

Таурин. Таурин образуется из аминокислоты цистеина. Сначала происходит окисление серы в SH-группе до остатка серной кислоты (процесс идет в несколько стадий), а затем происходит декарбоксилирование. Таурин - это необычная кислота, в которой нет карбоксильной группы, а имеется остаток серной кислоты.

Таурин принимает участие в проведении нервного импульса в процессе зрительного восприятия.

Ацетилхолин. Для синтеза холина требуются аминокислоты серин, метионин. Этаноламин может быть использован и в готовом виде. Но, как правило, из крови в нервную ткань поступает уже готовый холин. Второй же предшественник этого нейромедиатора - Ацетил-КоА, синтезируется в нервных окончаниях.

Продукт этой реакции ацетилхолин участвует в синаптической передаче нервного импульса. Он накапливается в синаптических пузырьках, образуя комплексы с отрицательно заряженным белком везикулином. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется с помощью специального синаптического механизма.

Синапс – это функциональный контакт специализированных участков плазматических мембран двух возбудимых клеток. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, синаптической щели и постинаптической мембраны. Мембраны клеток в месте контакта имеют утолщения в виде бляшек – нервных окончаний. Нервный импульс, достигший нервного окончания, не в состоянии преодолеть возникшее перед ним препятствие - синаптическую щель. После этого электрический сигнал преобразуется в химический. Пресинаптическая мембрана содержит специальные канальные белки, подобные белкам, формирующим натриевый канал в мембране аксона. Они тоже реагируют на мембранный потенциал, изменяя свою конформацию и формируют канал. В результате ионы Са2+ проходят через пресинаптическую мембрану по градиенту концентраций в нервное окончание. Градиент концентраций Са2+ создается работой Са2+-зависимой.

АТФазы – кальциевым насосом. Повышение концентрации Са2+ внутри нервного окончания вызывает слияние 200-300 имеющихся там везикул, заполненных ацетилхолином, с плазматической мембраной. Далее ацетилхолин секретируется в синаптическую щель путем экзоцитоза, и присоединяется к рецепторным белкам, расположенным на поверхности постсинаптической мембраны.

Ацетилхолиновый рецептор представляет собой трансмембранный олигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий из 6 субъединиц: 2-бета, 1-гамма и 1-дельта. Плотность расположения белков-рецепторов в постсинаптической мембране очень велика - около 20000 молекул на 1 мкм2. Пространственная структура рецептора строго сооответствует конформации медиатора.

При взаимодействии с ацетилхолином белок-рецептор так изменяет свою конформацию, что внутри него формируется натриевый канал. Катионная селективность канала обеспечивается тем, что ворота канала сформированы отрицательно заряженными аминокислотами. Таким образом, повышается проницаемость постсинаптической мембраны для натрия и возникает новый импульс (или сокращение мышечного волокна). Деполяризация постсинаптической мембраны вызывает диссоциацию комплекса «ацетилхолин-белок-рецептор» и ацетилхолин освобождается в синаптическую щель. Как только ацетилхолин оказывается в синаптической щели, он за 40 мкс подвергается быстрому гидролизу под действием фермента ацетилхолинэстеразы.

Во время гидролиза ацетилхолина образуется промежуточный фермент-субстратный комплекс, в котором ацетилхолин связан с активным центром фермента через серин.

Необратимое ингибирование холинэстеразы вызывает смерть. Ингибиторами холинэстеразы являются фосфорорганические соединения (хлорофос, дихлофос, табун, зарин, зоман, бинарные яды). Эти вещества связываются ковалентно с серином в активном центре фермента. Некоторые из них синтезированы в качестве инсектицидов, а некоторые – в качестве боевых отравляющих веществ (нервно-паралитические яды). Смерть наступает в результате остановки дыхания.

Обратимые ингибиторы холинэстеразы используются как лечебные препараты. Например, при лечении глаукомы и атонии кишечника.

Катехоламины: норадреналин и дофамин. Адренэргические синапсы встречаются в постганглионарных волокнах, в волокнах симпатической нервной системы, в различных отделах головного мозга. Катехоламины в нервной ткани синтезируются по общему механизму из тирозина. Ключевой фермент синтеза – тирозингидроксилаза, ингибируемая конечными продуктами.

Норадреналин – медиатор в постганглионарных волокнах симпатической и в различных отделах ЦНС.

Дофамин – медиатор проводящих путей, тела нейронов которого расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль произвольных движений. Поэтому при нарушении дофаминэргической передачи возникает заболевание паркинсонизм.

Катехоламины, как и ацетилхолин, накапливаются в синаптических пузырьках и тоже выделяется в синаптическую щель при поступлении нервного импульса. Но регуляция в адренэргическом рецепторе происходит иначе. В пресинаптической мембране здесь имеется специальный регуляторный белок - ахромогранин (Мм = 77 кДа), который в ответ на повышение концентрации медиатора в синаптической щели связывает уже выделившийся медиатор и прекращает его дальнейший экзоцитоз. Фермента, разрушающего медиатор, в адренэргических синапсах нет. После передачи импульса молекулы медиатора перекачивается специальной транспортной системой путем активного транспорта с участием АТФ обратно через пресинаптическую мембрану и включается вновь в везикулы. В пресинаптическом нервном окончании излишек медиатора может быть инактивирован моноаминоксидазой, а также катехоламин-О-метилтрансферазой путем метилирования по оксигруппе. Кокаин тормозит активный транспорт катехоламинов.

Передача сигнала в адренэргических синапсах протекает по механизму, известному Вам из лекций по теме «Биохимия гормонов» с участием аденилатциклазной системы. Связывание медиатора с постсинаптическим рецептором почти мгновенно вызывает повышение концентрации ц-АМФ, что приводит к быстрому фосфорилированию белков постсинаптической мембраны. В результате изменяется генерация нервных импульсов постсинаптической мембраной (тормозится). В некторых случаях непосредственной причиной этого является повышение проницаемости постсинаптической мембраны для калия, либо снижением проводимости для натрия (эти события приводят к гиперполяризации).

ГАМК – тормозной медиатор. Повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия. Это ведет к изменению мембранного потенциала.

Глицин – тормозной медиатор, по вызываемым эффектам подобен гамк.

Пептиды. Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Функционируют только в высших отделах нервной системы.

Эти пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только нейромедиаторов, но и гормонов. Передают информацию от клетки к клетке по системе циркуляции.

Сюда относятся:

1. нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин, либерины, статины). Эти вещества одновременно и гормоны и медиаторы;

2. гастроинтестинальные пептиды (гастрин, холецистокинин). Гастрин вызывает чувство голода, холецистокинин вызывает чувство насыщения, а также стимулирует сокращение желчного пузыря и функцию поджелудочной железы;

3. опиатоподобные пептиды (или пептиды обезболивания). Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты (например, морфин), тем самым имитируют их действие. Общее название - эндорфины - вызывают обезболивание. Они легко разрушаются протеиназами, поэтому их фармакологический эффект незначителен;

4. пептиды сна. Их молекулярная природа не установлена. Известно лишь, что их введение животным вызывает сон;

5. пептиды памяти (скотофобин). Накапливается в мозге крыс при тренировке на избегание темноты;

6. пептиды - компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Показано, что введение ангиотензина-II в центр жажды головного мозга вызывает появление этого ощущения и стимулирует секрецию антидиуретического гормона.