Объем распределения как показатель фармакокинетики, его вычисление, связь с водными пространствами организма. Депонирование лекарственных веществ в тканях, примеры, значение.
Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:
.
Рассмотрим две гипотетические ситуации (см. схему 4). Некое вещество А практически не связывается с макромолекулами (жирные извилистые линии на схеме) как в сосудистом, так и во внесосудистом компартментах гипотетического организма. Поэтому вещество А свободно диффундирует между этими двумя компартментами. При введении 20 ЕД вещества в организм состояние устойчивого равновесия возникает при концентрации в крови вещества А в 2 ЕД/л и объем распределения, соответственно, равен 10 л. Вещество В, напротив, прочно связывается с белками крови, диффузия вещества существенно ограничена. При установлении равновесия, только 2 ЕД от общего количества вещества В диффундируют в экстраваскулярный объем, а остальные 18 ЕД остаются в крови и объем распределения составляет 1,1 л. В каждом случае общее количество лекарства в организме одинаковое (20 ЕД), но рассчитанные объемы распределения, как это легко видеть, очень различны.
Схема 4. Влияние связывания веществ тканями на объем их распределения. Пояснения в тексте.
Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани. У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л (см. схему 5). Тогда, если:
Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;
Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
Vd=14-48 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;
Vd>48 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.
Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.
Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (Dн) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:
Биотрансформация лекарственных веществ, ее виды. Факторы, влияющие на скорость биотрансформации. Роль ферментов печени и других тканей в метаболизме лекарств. Эффект первого прохождения. Понятие о «пролекарстве».
Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.
Метаболизм лекарств включает 2 фазы:
I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.
Восстановление. Реакции восстановления характерны для:
К
етонов,
альдегидов и карбоновых кислот. Эти
реакции протекают в печени. Таким
образом происходит, например,
восстановление варфарина.Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO2¦R-NH2
Азоредукция. Характерна для салазопиридазина. R-N=N-R’¦R-NH2+H2N-R’
Гидролиз. Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.
Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).
Окисление. Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р450 редуктаза и гемопротеин цитохром Р450.
Первоначально, окисленный Р450 присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.
Цитохром Р450 является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.
Молекулы цитохрома Р450, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств: CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семейства CYP1-CYP3 (из них изоформы CYP3A4/3A5 и CYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).
II фаза – синтетические реакции метаболизма. Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фаза I. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:
Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:
Глюкуронизация;
Ацетилирование;
Сульфатирование;
Метилирование.
Реакции, в которых активируется ксенобиотик:
Глицилирование.
Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация.