Литературный обзор Общие сведения о Васкулярных эндотелиальных факторах роста История открытия

В 1983 году Сенгером был открыт в клеточной линии карциномы фактор сосудистой проницаемости эндотелиальных клеток, особенно, им оказалась богата асцидная жидкость опухоли (Senger et al., 1983). Поэтому он получил название сосудистый фактор проницаемости (VPF). Другими исследователями был охарактеризован фактор ответственный за ангиогенез получивший название VEGF. Впоследствии было установлено, что VEGF и VPF идентичны. VEGF является мультифункциональной молекулой, обладающей разнообразным спектром биологической активности, зависящей от стадии развития и физиологической функции органа, в котором он экспрессируется (Leung et al., 1989).

Семейство васкулярных эндотелиальных факторов роста

VEGF (vascular endothelial growth factor) - cосудистый эндотелиальный фактор роста - семейство структурно близких между собой белков: VEGF-A, -B, -C, -D, -E и плацентарного ростового фактора (placenta growth factor, PlGF) (Otrock et al., 2007). Эти биологически активные белки влияют на развитие кровеносных сосудов и обладают общей структурной архитектурой, несмотря на малую степень гомологии первичных последовательностей. Они имеют общую структуру цистеинового узла (Shalini Iyer and K.Ravi Acharya, 2011).

Представители семейства VEGF проявляют биологическую активность в виде димеров: главным образом в виде гомодимеров и иногда в виде гетеродимеров (Bonnie et al., 2009). Биологическая активность VEGF реализуется за счёт связывания с тремя высокоаффинными тирозинкиназными рецепторами: рецептор сосудистого эндотелиального фактора (VEGFR)-1, 2 и 3 (Rosana et al., 2008). Рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2 участвуют в росте кровеносных сосудов, а VEGFR-3 в процессах гематопоэза и лимфоангиогенеза. Кроме трех тирозиновых киназ (VEGFR-1,2,3) изоформы VEGF-А, VEGF-В и PlGF обладают сродством к семафориновым рецепторам (NRP, semaphoring receptor neuropilin) 1 и 2. VEGF-Е (вирусный VEGF) способен связываться с NRP-1, хотя у него отсутствует гепарин-связывающий домен. Некоторые изоформы также связывают гепарансульфат содержащие протеогликаны. Также известно, что разные VEGF и рецепторы VEGF формируют комплексы с интегринами и компонентами внеклеточного матрикса (Ferrara , 2010).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста –а

VEGF-А является наиболее мощным и основным регулятором ангиогенеза и васкулогенеза. VEGF-А, высоко специфичный митоген для сосудистых эндотелиальных клеток, способствующий высвобождению белков из кровеносных сосудов, ассоциированных с опухолью. Делеции генов, кодирующих VEGF-А, приводят к серьезным дефектам и неправильному развитию сердечно-сосудистой системы. Гипоксия является главным активатором экспрессии VEGF-А и, как полагают, управляет ангиогенезом во время развития органов. С другой стороны, ограничение/уменьшение доставки VEGF-А к тканям приводит к задерживанию развития органов.

VEGF-А существует в восьми изоморфных формах: VEGF₁₂₁, VEGF₁₄₅, VEGF₁₄₈, VEGF₁₆₅, VEGF₁₈₃, VEGF₁₈₉, VEGF₂₀₆, образуемых в результате альтернативного сплайсинга мРНК, которая состоит из 8-ми экзонов. Эти изоформы отличаются в способности связывать гепарин- и гепаран-сульфат.

Рис. 1. Изоформы VEGF-А, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга мРНК VEGF-А. Показаны домен, гомологичный PDGF (PDGF homology domain) (оранжевый), гепарин-связывающий домен (heparin-binding domain) (светло синий) и NRP связывающий домен (NRP-binding domain) (синий) (Shalini Iyer and K. Ravi Acharya 2011).

VEGF-А экспрессируется in vivo в пространственно- временной связи с физиологическим ангиогенезом, а также и с опухолевым. Экспрессия VEGF-А стимулирует образование везикуло-вакуолярных органелл, которые служат каналом для переноса белков крови в опухоли. Они формируют внесосудистый фибриновый гель, который стимулирует эндотелиальные и опухолевые клетки к пролиферации и миграции, а также помогает стромальным клеткам проникать в растущие опухоли. Взаимодействие лиганда с рецептором запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию (Bonnie et al., 2009).

При активации рецепторов VEGFR участвуют также «вспомогательные» белки FRS2, которые так же, как и в случае FGFR рецептора, фосфорилированные по тирозиновым и серин-треониновым остаткам, связывают адапторные белки Grb2 и Shp2 (тирозин-фосфатазу) и запускают внутриклеточную сигнальную последовательность PKC (протеин-киназа С), PI3K, Src и Crk (Matsumoto and Mugishima, 2006).

Рис. 2. Связывание VEGF с рецептором VEGFR, запуск сигнальной последовательности.