ПРИЛОЖЕНИЯ РАДИАЦИОННОЙ ФИЗИКИ

В МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ

ЭЛЕМЕНТЫ РАДИАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ БИОФИЗИКИ

1. Путь открытий в дозиметрии

Нильс Бор однажды высказался о том, что человечество сделало два величайших открытия: «одно, что Бог есть, второе – что Бога нет». Как-то похоже на это продвигаются и наши знания, и это будет не сложно показать на примерах как ничем не примечательная (до 50-х) дозиметрия приобрела смысл эквидозиметрии, микродозиметрии (70-е годы), нанодозиметрии (80-е годы); сейчас можно cлышать даже о фемта-дозиметрии. В названиях этих направлений отражаются их парадигмы.

Излучение имеет вообще новое для фундаментальной физики свойство, которое обозначено термином «качество излучения», хотя речь идет чаще о вреде, чем о пользе. Параметром, определяющим качество излучения, является линейная передача энергии ЛПЭ; термином «передача» подчеркивается, что эта энергия осталась в веществе, а не излучилась дальше (Разница между –dE/dX и ЛПЭ и значительна, если часть энергии уносится из объёма тормозным излучением [Иванов]).

Итак, физика обогатилась новым понятием: качество излучения. Сейчас мы поставлены перед выбором: заниматься эксп. физикой на улучшение качества медицины или же, при неудаче в выживаемости ускорителя (такой термин «медицина» стал уже вообще криминальным для ИТЭФ) – так вот, при неудаче, остается как раз взяться за основы теоретической медицины.

Я могу так выражаться, так как основные понятия физикам как-то не ясны в самой основе.

Начнем с неопровержимости к закона сохранения материи или энергии.

Различия в качестве излучения связаны с называемого, энергетическим парадоксом (он известен также как «биологический парадокс»). Доза в 1 Гр соответствует 1 Дж/кг, калории теряет этот первоначальный смысл. Поэтому джоуль преименован в грей, затем в зиверт, когда говорят об оценке риска облучения. В конкретном биологическом содержании это эквивалент грея, когда интересен определенный медицинский факт.

Итак, для клетки человека страшна доза 2 Гр – е раз. Для человека «золотой стандарт дозы» - те же 2 грея в день, почему? Давайте подумаем – если не мы, то кто еще, ведь сказали «золотая» доза и всё. А как быть с другой, еще более золотой дозы, на создание которой уходят многие тонны бетона для рад-защиты?

Это даже для персонала в 100 раз меньше, 20 мГр (тоснее мЗв), для населения еще меньше 1 мЗв/год. Среднемировая доза ЭРФ 2 мЗв.

В медицинских целях нужно также ограничить дозу оправданного риска.

Сначала разберемся: детерминированные и стохастические эффекты.

Но мы физики, поэтому исходное – закон Т-Рес.

Всем понятно, что речь идёт об экспериментальной медицине, понятно насколько дольше это. Модель животные и т.п.

Наша цель – ввести вас в терминологию, это лично мне уже немало пригодилось в жизни. Чего мы боимся? У врачей свой язык, больные не должны понимать его, как и язык физика – загадка для обывателя.

Локальный контроль – резорбция первичного очага.

Локальная неудача – рецидив первичного заболевания. Спасательная ампутация – часто не спасает от метастазирования, нужны комбинированные методы лечения.

толерантная доза - при которой достигается приемлемая вероятность осложнений лечения.

Оптимизация облучения – задачей много занимался Клеппер, к-й ставит ее так. Для системы опухолевая ткань – ложе (стромальная ткань) опухоли ищется максимум функционала, в который включена вер-сть стерилизации опухолевых клеток и выживания здоровых клеток. Используются сложнейшие мат-е модели линейного прогр-я. Но это не характерно для протонной терапии, которая ищет способ максимально ограничить запас, одновременно увеличить разовую дозу, и это уже удается, отойти от золотогот запаса в 2-4 и больше раз.

Вернемся к экспоненте, но на практике имеем как бы две экспоненты, объяснений много, и проще нам говорить о результате, ЛК-модели.

Здесь мы пропустим целую эпоху создания эмпирических моделей, т к к настоящему времени отвоевала себе место ЛК модель. Здесь возникает наконец физический смысл и больше нет единиц измерения в иррациональными показателями.

Стала понятна квадратичная з-сть – это механизмы восстановление ОЗ + ДР +химеры из ДР+ДР. На сл-1 лекции я покажу вам как с этим справилась микрод-я, а сейчас поговорим еще о клинической стороне вопроса.

Идёт конкуренция между гипо- и гиперфр-ем. Но возникает дифференцияция тканей – понятно, что и рак проходит через ряд стадий озлокачествления. Здесь речь идёт о единственном законе, твердо установленном – Бергонье-Трибондо. Чем более дифференцирована клетка, тем менее они р\ч-на. Михайловский выразил это так: популяция стволовых клеток первая берет на себя удар, но будучи малодифф-ой она готова переходить в другие, функциональные клетки, а будучи р\ч-й она первой реагирует на опасность, не только восст-я себя, но и рассылая сигналы SOS и вступая в борьбу за другие популяции.

Чтобы довершить сложность всего этого, скажу еще о никак не воспринимаемой б/ф теории. Это теория Брестской крепости – до последней субединице. Каждый сложный биологический комплекс – видимо является осколком целого микромира и несет обычно много разных функций, которые вступают в разнообразные сочетания и становятся также многофункциональной «единицей». При поломках же способны стать ужасом для клетки - химерой или даже приобрести злокачество. Как выглядит эта единица нелинейности для кривой доза-эффект: это вместо линейной квадр-я ф-я в показателе экспоненты. Тогда

S – exp[-αd(1+d/(

Гормезис. Но нужно отделять эффекты популяционные и индивидуальные по существу. Политические факторы, радиофобия – все это замешано, а природа «всё предусмотрела…».

Критерии толерантности

Итак, уйдем от микродозиметрии, мишень теперь – это весь орган. В этом есть смысл: эффект Брестской крепости. Организм также борется за свое сущ-е «до последней капли крови.» Крепость – это мобилизация сил в пределах органаэ

Толерантная доза - это и есть что для норм органа.

USE OF NORMAL TISSUE TOLERANCE DOSES INTO LINEAR QUADRATIC EQUATION TO  ESTIMATE  NORMAL TISSUE COMPLICATION PROBABILITY.  

T. S. KEHWAR, Ph. D., D. Sc. &  *S. C. SHARMA, M.D.  

Department of Radiation Oncology, Sanchez Cancer Center, Mercy Health Center, Laredo, Texas, USA.

*Department of Radiotherapy, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh – 160 012, India

ABSTRACT

Prediction of normal tissue complication probability (NTCP) after external beam radiotherapy (EBRT) is an important issue in the optimization of a treatment plan and should be considered because during EBRT a considerable volume of normal tissues receive radiation dose along with the tumour. Hence normal tissue complications arises during and after irradiation. Normal tissue complication probability (NTCP), in a normal tissue / organ, is the function of delivered dose and irradiated volume of the normal tissue / organ. Hence to compute NTCP, we used  modified form of the Kallman et al’s (1992) Poisson cell kill model of NTCP based on linear-quadratic model. This model has three tissue specific parameters, aG, k & N₀, and three variables (NTCP, dose and partial volume of the organ).  The model has been applied to compute above said three parameters of the NTCP model using clinical tolerance doses of various normal tissues / organs extracted from published reports of various authors. The normal tissue tolerance doses are calculated for partial volumes of the organs using the values of above-said  parameters for Emami et al’s (1991) data and a combined set of Emami et al (1991) and authors data. Only few organs have good correspondence between calculated tolerance doses for 2 sets of the data. To compute the values of coefficients a, b of the LQ model, the values of a/b for the listed organs are extracted from the literature and are used in the factor aG. In this article, a graphical representation of the computed NTCP  for bladder, brain, heart and rectum is presented. A fairly good correspondence is found between the  curves of 2 sets of data for brain, heart and rectum. Hence the model may, therefore, be used to interpolate clinical data to provide an estimate of NTCP for these organs  for any altered fractionated treatment schedule.

In this study, an empirical model based on linear-quadratic (LQ) model, proposed by Kallman et al (1992) and later by Zaider & Amols (1999), is used to fit these data with consideration of quadratic term, i.e. b term.  A method of least square fit was used to compute the values of the parameters of the model for the normal tissue tolerance doses of Emami et al (1991) and combined set of tolerance doses of Emami et al (1991) and others researchers. The values of the tissue specific LQ parameters, a and b, are determined using the value of a factor, aG, of the NTCP equation obtained from the above said least square fit and other researches using the published values of the a/b ratio for different normal tissue and organs extracted from the literature, where G =  [1+d/(a/b)]. In this paper, some representative curves have also been plotted between dose and computed NTCP to demonstrate the applicability of the NTCP model. Hence the proposed equation of the NTCP model is similar to that proposed by Zaider & Amols (1999). The expression of the equation of the NTCP model may be written as

NTCP(D, v) = exp[-N₀ v ^–k exp{-aDG}]                                                                       (1)

Where G  =  [1+d/(a/b)],  a is the coefficient of lethal damage and b/a is the reciprocal of the a/b ratio with their respective units of Gy^–1 and Gy. The N₀ and k are the tissue / organ specific, non-negative adjustable parameters, v is the uniformly irradiated partial volume of the tissue / organ (i.e. v = V/V_ref, where V is uniformly irradiated volume of the normal tissue / organ and V_ref is the reference volume of the normal tissue / organ). D is the normal tissue dose in terms of TD_5/5 or TD_50/5, delivered with d dose per fraction. The expression in the exponent, exp (-aDG), is the reminiscent of the LQ model for cellular survival.

The expression of the relative effectiveness (RE) per unit dose can be written as

            RE   = G                                                                                                           (A)

Now using equation (A) into equation (1) the expression of NTCP will have the form

 NTCP(D, v) = exp[-N₀ v ^–k exp{-D aRE}]                         

Or         NTCP(D, v) = exp[-N₀ v ^–k exp{-a BED}]                                                     (2)

Where BED = DG. In equation (1), if N₀ is considered to be the clonogenic stem cell density of the tumour cells, and the exponent of the partial volume v is taken as k =  -1, then the product of N₀v represents the total number of the clonogenic stem cells in the tumour volume and the expression will be of the tumour control probability (TCP) model based on the LQ equation. But in equation (1) the N₀ is assumed to be a tissue specific adjustable parameter rather than the clonogenic stem cell density and k is allowed to vary depending on the type of the tissue / organ. To get best fit of normal tissue tolerance data, it is required that parameter k should be greater than zero, i.e. k>0, as the volume of the irradiated tissue / organ increases, the NTCP of the tissue must also increase.