• 3. Необычные формы иммунноопосредованного диабета (синдром обезд­виженности; антитела к рецепторам инсулина, антитела к инсулину и др.)

• И. Другие генетические синдромы иногда сочетающиеся с диабетом (синд­ром Дауна, синдром Клайнефельтера, Синдром Шерешевского-Тернера, синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, синдром-Лоренса-Муна-Бидля, порфирия, синдром Прадера-Вилли, миотоническая дистрофия и др.

Гестационный сахарный диабет

В рекомендованной классификации эссенциальный сахарный диабет под­разделяется на диабет типа 1 и 2. Для указания типа диабета следует исполь­зовать арабские, а не римские цифры. Кроме того, предложено опустить в названии заболевания прилагательных - «инсулинозависимый» или «инсулино-независмый» сахарный диабет. Это связано с тем, что до последнего времени практическим врачам, да и не только им, основанием для соответствующего диагноза служила проводимая терапия диабета, т.е. необходимость примене­ния инсулинотерапии, а не данные его патогенез.

К сахарному диабету тип 2 относятся нарушения углеводного обмена, со­провождающиеся выраженной инсулинорезистентностью, с дефектом секре­ции инсулина или с преимущественным нарушением секреции инсулина и уме­ренной инсулинорезистентностью. Если в предыдущей классификации к этому типу относили сахарный диабет МООУтипа, то в настоящей классификации он включен в подраздел « Генетические дефекты b-клеточной функции». Основа­нием для этого послужили результаты исследований, показывающие, что все 5 подтипов диабета MODY, также как и митохондриальный диабет являются моно­генными заболеваниями.

В новой классификации отсутствует 3-й тип диабета или диабет, связанный с недостаточностью питания, который был включен Комитетом экспертов ВОЗ в классификацию 1985г. Исследования последних лет показали, что действи­тельно фактор питания и, особенно, недоедание, в том числе и белковое, дейс­твительно влияет на состояние углеводного обмена, но они сами по себе не мо­гут вести к развитию сахарного диабета.

Таким образом, в соответствии с принятой классификацией ессенциальный сахарный диабет подразделяется на два типа (тип 1 и тип 2), каждый из которого характеризуется несколькими специфическими признаками: различным патогенезом ( диабет тип 1 или аутоиммунный, приводящий к значительному, как правило более чем на 90%, уменьшению количества р-клеток и диабет типа 2, характеризующейся наличием первичной инсулинорезистентности и различ­ной степени выраженности дефекта секреции инсулина); сниженной или повы­шенной массой тела; возрастом, при котором происходит манифестации забо­левания и скоростью развития клинических проявлений сахарного диабета.

В табл. 1 представлены патогенетические и клинические различия сахарно­го диабета типа 1 и типа 2

В зависимости от механизма развития сахарный диабет типа 1 подраз­деляется на два подтипа: аутоиммунный и идиопатический. Аутоиммунный диабет характеризуется наличием признаков нарушения клеточно-опосре-дованного иммунитета поджелудочной железы. При этом наблюдается лим-фотическая инфильтрация островков поджелудочной железы с последующей деструкцией р-клеток.

Одним из главных механизмов, регулирующих периферическую толеран­тность является удаление активированных аутореактивных Т-клеток меха­низмом, который получил название апоптоз или программируемая клеточная смерть. Гибель клеток в тканях осуществляется двумя процессами: некрозом и апоптозом. При некрозе патологический процесс развивается под влиянием различных внешних факторов в значительной группе клеток, что сопровожда­ется отеком клеток, нарушением целостности мембран клеток, повреждением митохондрий и других органелл, что в конечном итоге приводит к лизису опре­деленной группы клеток. При этом внутриклеточное содержимое высвобожда­ется в межклеточное пространство, сопровождаясь дальнейшей воспалитель­ной реакцией рядом расположенных клеток, приводя к нарушению структуры и функции ткани. Если некроз не связан с потреблением энергии, то апоптоз яв­ляется энергозависимым процессом, с помощью которого нормальные клетки тканей участвуют в их собственной деструкции. Это такая форма гибели клетки, при которой одиночная клетка удаляется из соответствующей ткани без пов­реждения архитектуры и функции данной ткани. Процесс апоптоза контроли­руется несколькими специфическими цистеиновыми протеазами-каспазами, которые локализуются в тканях в неактивном состоянии в виде прокаспаз. Под влиянием каспаз происходит распад белков, участвующих в формировании цитоскелета. Наряду с этим инициируется гидролиз белков ядерной мембра­ны, протеолиз антиапоптических белков семейства Bcl-2 и ингибитора ДНКа-зы, инактивация и нарушение белков, участвующих в репарации ДНК. Одной из основных мишеней каспаз является поли (АДФ-оибополимераза). Процесс апоптоза начинается с изменений хроматина ядра и ДНК, которые подвергают­ся конденсиции и фрагментации, что приводит к уменьшению объема клетки и затем ее перевариванию макрофагами и другими фагоцитирующими клетками в процессе фагоцитоза. Апоптоз совершается через каскад внутренних изме­нений, которые триггируются цистеиновыми протеазами с последующей акти­вацией эндонуклеаз, приводя к фракментации ДНК, что сочетается с конден­сацией ядра и цитоплазмы. Клетки или апоптические фрагменты таких клеток быстро фагоцитируются близлежащими макрофагами. Апоптоз - исключитель­но быстрый во времени процесс, в процессе которого клетка исчезает в тече­ние 15-120 мин. и, который стимулируется различными веществами, такими как свободные радикалы, ингибиторы транскрипции РНК, тепловой шок, эта­нол, цитокины, антитела к Fas рецептору. Реализация апоптоза осуществляется двумя путями: с участием рецепторов плазматической мембраны или с участи­ем митохондриального цитохрома С.

Подтверждение аутоиммунного механизма развития сахарного диабета, ха­рактерного для диабета типа 1 и отсутствие явных признаков аутоиммунное™ при сахарном диабете типа 2 позволило разграничить это заболевание по ме­ханизмам патогенеза и возможной его этиологии.

Однако, до сих пор этиология этого заболевания не установлено. Ини­циирующая роль вирусов в патогенезе сахарного диабета типа 1, которая считалась ведущей в течение нескольких десятилетий, хотя и не доказана, но участие вирусов в патогенезе диабета не исключается. Являются ли ау­тоиммунные реакции и наличие нескольких типов аутоантител первичны­ми или вторичными тоже остается открытым. Более того, установлено, что типичный сахарный диабет типа 1 со всеми характерными аутоиммунными проявлениями (антитела) может встречаться не только у молодежи, но и лиц взрослого типа (диабет LADA).

В соответствии с современными данными механизм деструкции р-клеток и патогенез сахарного диабета типа 1 можно представить, как последователь­ность взаимодействий значительного количества внешних факторов (вирусы и др.), которые у лиц, предрасположенных к сахарному диабету ( генетические нарушения генов системы HLA, генов Fas и FasL и др.генов), вызывает акти­вирование иммуннокомпетентных клеток, повышение образования различных цитокинов (Ил-1 р, а-фактор некроза опухолей и др.), простагландинов, оксида азота и др, совокупное действие которых приводит к деструкции, уменьшению количества р-клеток, и развитию аутоиммунного диабета.

Согласно G.S.Eisenbarth (1986) патогенез сахарного диабета типа 1 можно разде­лить на шесть стадий, медленно прогрессирующих и переходящих одна в другую:

1. генетическая предрасположенность (обусловленная наличием опреде­ленных гаплотипов генов HLA-системы l,ll и III класса, а также других диабето-генных (IDDM 1-22) генов;

2. триггирование или инициация иммунных процессов ( наличие в сыво­ротке крови таких лиц только одного вида антител антигенам островка подже- ; лудочной железы); I

3. стадия активных иммунологических процессов ( наличие 3-х или 4-х типов антител к антигенам островка поджелудочной железы, а также антител к клет­кам других эндокринных органов и тканей);

4. прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулиро­ванной внутривенным введением глюкозы;

5. клинически явный или манифестный диабет (гипергликемия и другие сим­птомы диабета возникают при явлениях абсолютной инсулиновой недостаточ-

12 ности, а в поджелудочной железе при этом наблюдается деструкция и гибель 85-90% р-клеток, а при определении инсулина и С-пептида в сыворотке крови еще определяется остаточная секреция инсулина); 6) полная деструкция р-клеток.

Эссенциальный сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полиген­ным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов. Взаимодействие между собой как генетичес­ких, так и внешних компонентов является комплексным. Гены, определяющие предрасположенность к сахарному диабету типа 2 оперируют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы, и вовлече­ны в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в b-клетке, печени и в дру­гих тканях организма. Наследование сахарного диабета типа 2 полигенное и в качестве генов-кандидатов рассматриваются следующие гены: ген инсулина, ген рецептора к глюкагону, ген белка, связывающего свободные жирные кисло­ты, ген гликогенсинтазы, ген белковой фосфатазы типа 1, ген фратаксина, гены глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-2 и ГЛЮТ-4), ген ЬЗ-адренорецептора, ген гексокиназы типа II, ген фосфатидилинозитол 3-киназы, гены прогормональной сонвертазы и карбоксипептидазы Е, ген амилина, ген рецептора желудочного ингибиторного полипептида, ген островка-1, ген рецептора глюкагон-подобно-го пептида типа-1, ген RAD, ген рецептора витамина D, ген белка, связывающе­го витамин D, ген промотора глюкозо-6-фосфатазы, ген промотора фосфоэ-нолпируваткарбоксилазы и ген инсулинрезистентного сахарного диабета типа 2, локализованный на длинном плече 20-й хромосомы -локус 20q 13.1-13.2.

Гены, участвующие в предрасположенности к сахарному диабету типа 2, осуществляют это влияние в кооперации с генами, вовлеченными в патогенез ожирения. Если мутация одних генов четко ассоциируется с сахарным диабе­том, то мутация других остается как бы «молчащей», не сочетающейся с извес­тными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания. Более того, мутации генов, сочетающиеся с сахарным диабетом типа 2 неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвес­тными нам факторами, которые реализуют имеющуюся мутацию генов в опре­деленные нарушения функции отдельных органов и систем, приводя к разви­тию определенной клинической картины заболевания.

Несмотря на гетерогенность сахарного диабета типа 2, главными механизмами в патогенезе заболевания является инсулиновая резистентность и различной сте­пени выраженности недостаточность функции р-клеток. Однако все еще нет еди­нодушного мнения в том, какой из перечисленных факторов (инсулинорезистент­ность или дефект функции р-клеток) является первичным. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как инсулинорезистентности, так и недостаточности функции р-клеток. Тем не менее, исследования последних лет, в том числе и попу-ляционные, показывают, что инсулинорезистентность является первичной. Меха­низмы патогенеза сахарного диабета типа 2 представлены на схеме 2.

Внешние или разрешающие факторы сахарного диабета типа 2 также мно­гочисленны и одними из таких факторов могут быть ожирение и особенно цент­ральный или абдоминальный тип ожирения, возраст, гиподинамия, беременность и др. Показано, что у больных, страдающих ожирением, похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в крови в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергли­кемией и гиперинсулинемией натощак, а также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи. Гиперинсулинемия является одним из ранних признаков ожирения на самых ранних стадиях развития сахарного диабета, когда еще из­менения углеводного обмена практически отсутствуют. Как показали исследо­вания Н.Beck-Nielsen et L.C. Groop (1994), гиперинсулинемия при предиабети-ческом состоянии представляет собой необходимую компенсаторную реакцию организма на метаболическую инсулиновую резистентность, которая является вторичной к перееданию и ожирению. В пользу этого свидетельствуют работы С. Chen et al (1994), которые у инсулинрезистентных спонтанно гипертензивных крыс, выявили повышенную экспрессию генов ГЛЮТ-2 и глюкокиназы, чем и объ­ясняется нормальное содержание глюкозы в крови при наличии у этих животных гиперинсулинемии. Снижение функциональной активности b-клеток при нали­чии ожирения в течение длительного времени приводит к нарушению углевод­ного обмена и развитию сахарного диабета. Не исключается, в механизмах этого нарушения участвуют и генетические факторы. Так, изучая секрецию и действие инсулина, а также скорость образования глюкозы печенью у идентичных близне­цов дискордантных по сахарному диабету 2 типа, A. Vaag et al. (1995) показали, что недостаточность секреции инсулина развивается за несколько лет до разви­тия гипергликемии у лиц, генетически предрасположенных к сахарному диабету. Это свидетельствует в пользу того, что при наличии генетической предрасполо­женности к диабету и при наличии ожирения, b-клетки не могут в течении дли­тельного времени адекватно секретировать достаточное количество инсулина для компенсации инсулинорезистентности.

Таким образом, развитие сахарного диабета типа 2 можно представить в виде процесса, который проходит следующие фазы или стадии:

1. фаза - наличие первичной инсулинорезистентности и других генетически обусловленных нарушений, способствующих снижению биологического дейс­твия инсулина;

2. фаза - достаточная адаптация островкого аппарата поджелудочной железы к повышенной потребности в инсулине, позволяющая обеспечить синтез инсу­лина в таком количестве, которое необходимо для преодоления имеющейся ин­сулиновой резистентности. Это сопровождается нормальным состоянием угле­водного обмена и гиперплазией р-клеток островка поджелудочной железы;

3. фаза - умеренная декомпенсация островкового аппарата поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением гликемии натощак и/или нарушенной то­лерантностью к углеводам;

фаза - выраженная декомпенсация р-клеток островков поджелудочной железы, сопровождающаяся клинической манифестацией сахарного диабета (возможность достижения компенсации диабета применением диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов)

5 фаза - декомпенсация, сопровождающаяся структурными изменениями b-клеток и недостаточностью секреции инсулина ( на терапии пероральными сахароснижающими препаратами невозможно достигнуть компенсации сахар­ного диабета, что диктует необходимость применения инсулинотерапии), т.е. инсулинопотребный подтип сахарного диабета типа 2.

Два открытия последних лет - перекисное окисление липидов и избыточное об­разование свободных радикалов, включая оксид азота, а также апоптоз, позволя­ют предположить, что в механизмах развития сахарного диабета типа 1 и 2 имеет­ся много общего, но временная продолжительность процесса, в течение которого происходят изменения в количественном и качественном составе клеток островка поджелудочной железы - различна. Создается впечатление, что скорость сни­жения количества р-клеток наследственно запрограмирована ( наследственная предрасположенность), а от влияния внешних факторов зависит время инициации и скорость патологических процессов, приводящих к сахарному диабету.

Одним из важных внешних факторов является образ жизни. Последние 50 лет показывают, что эпидемия сахарного диабета, наблюдающаяся во всех странах мира, в первую очередь, проявляется в промышленно-развитых странах. Количес­тво больных сахарным диабетом типа 1 и особенно типа 2 увеличивается пропор­ционально количеству больных страдающих ожирением и особенно его абдоми­нальным типом. Избыточное питание, употребление рафинированных продуктов, избыточное употребление легкоусвояемых углеводов (пепси-кола, кока-кола, фан­та и др.), молоподвижный образ жизни и гиподинамия являются основными причи­нами увеличения количества больных ожирением. Роль висцерального ожирения в патогенезе сахарного диабета (инсулинорезистентность, секреция а-фактора не­кроза опухолей) несомненна. Необходимо лишь добавить, что ожирение детско­го возраста, которое достигает в США почти 30%, сопровождается увеличением частоты сахарного диабета типа 2, который, как считалось раньше, характерен для лиц зрелого возраста. Считалось, что*наличие инсулинорезистентности характер­но лишь для сахарного диабета типа 2, однако исследования с использованием биостатора показывают, что инсулинорезистентность часто имеет место при са­харном диабете типа 1, причем на стадии выраженных иммунных нарушений, т.е. до появления первых клинических признаков заболевания. На доклинических ста­диях сахарного диабета типа 1 и 2 изменяется секреция инсулина, характеризую­щаяся снижением или отсутствием первой фазы секреции инсулина.

Наличие инсулинорезистентности рано или поздно приводит к гипергли­кемии (глюкозотоксичность), сопровождающейся окислительным стрессом и увеличением уровня свободных радикалов, которые ускоряют апоптоз. Не­смотря на то, что при апоптозе гибель клеток не сопровождается выходом внут­риклеточного содержимого в межклеточное пространство, чем апоптоз отли­чается от некроза, апоптотическая клетка захватывается макрофагами, что в свою очередь может быть инициирующим моментом аутоиммунных процессов. Не следствием ли апоптоза, а, вероятнее всего некроза, антигены островка и b-клеток становятся доступными иммуннокомпетентным клеткам, приводя к участию в этих процессах и других иммунных компонентов ( Т-киллеры, ци-тотоксичность и др.) в механизмах прогрессивного уменьшения количества р -клеток и манифестации диабета?. Кроме этого, а-фактор некроза опухолей,

избыточно образующейся в висцеральном жире, также увеличивает скорость апоптоза р-клеток. Эти механизмы, по нашему мнению, могут участвовать в па­тогенезе сахарного диабета как типа 1, так и типа 2.

Сахарный диабет вне зависимости от его типа проходит три стадии: преди-абет, химический или латентный диабет и клинически явный диабет. Все пере­численные стадии были представлены еще в классификации сахарного диа­бета, предложенной эспертами ВОЗ в 1965г. Новые технологии, пришедшие в медицину в 70-е годы, позволили выявить определенные различия в патогенезе сахарного диабета типа 1 и типа 2. Тем не менее, имеется и много одинаковых признаков и, в первую очередь, ожирение, которое непосредственно и опос­редованно участвует в механизмах развития сахарного диабета типа 1 и типа 2. До тех пор пока не доказаны точные механизмы и этиологические факторы, приводящие к развитию сахарного диабета типа 1 и типа 2. Без четкого пони­мания механизмов патогенеза диабета трудно и недостаточно эффективно проводить первичную профилактику сахарного диабета. Исходя из имеющихся данных, наши рекомендации и усилия должны быть направлены на пропаган­ду здорового образа жизни, борьбы с ожирением, применение метформина и сенситайзеров или глитазонов (актос и др.) для снижения веса, использование антиоксидантов для снижения скорости апоптоза клеток островка поджелудоч­ной железы и замедления или отсрочки прогрессирования недостаточности функции р-клеток и развития манифестной стадии сахарного диабета.