Імуноглобуліни, використовувані для профілактики і лікування вірусних інфекційних хвороб

Назва препарату	Спосіб уведення	Показання	Доза		Несприятливі реакції
1	2	3	4		5
Імуноглобулін людини нормальний	Внутримышечно (ВМ)	Профілактика гепатиту А	Від 1 до 6 років — 0,75 мол; 7-10 лет — 1,5 мол, старше 10 лет і дорослим — 3 мол		У рідких випадках хворобливі відчуття в місці введення і підвищення температури тіла до 37,5°С
	ВМ	Профілактика кору	0,2 мол/кг маси одно­кратно		Реакції по типі колапсу, ознобу, сироваткової чи хвороби анафилактического шоку
	ВМ	Профілактика грипу	До 2-х лет — 1,5 мол, 2-7 лет — 3 мол, старше 7 лет і дорослим — 4,5-6 мл
	ВМ	Профілактика поліомієліту в нещеплених	3-6 мол однократно
Імуноглобулін нормальний людський для внутрішньовенного введення	Внутрівенно (ВВ)	Лікування важких бактериально-септических і вирус-ных інфекцій		3-4 мол на кг маси, алі не більш 25 мол		Рідко зустрічаються порушення, кропивниця, тахікардія, лихоманка Дуже рідко — анафилактическая реакція
	ВВ	Хвороба Кавасакі		400 мг/кг один раз у день протягом 4 днів
	ВВ	Віл-інфекція		200 мг/кг щодня 2 тижня
Імуноглобулін проти гепатиту В	ВМ	Немовлям від матерів позитивних на HBs-Ag		0,5мол		Рідко місцеві і загальні реакції
	ВМ	При парентеральном зараженні не пізніше 24 часів після передбачуваного улучення вірусу гепатиту В в кровоток реципієнта		0,06 мол/кг, максимальна доза - до 5 мол
Імуноглобулін антирабический людини (МО)	ВМ	Для профілактики розповіді, одночасно з першою дозою вакцини		20 МЕ/кг, з їх половина дози використовується для обколювання рані		Рідко загальні і місцеві реакції
Імуноглобулін проти кліщового енцефаліту людський, рідкий	ВМ	Для екстреної профілактики кліщового енцефаліту		До 12 років — 1 мол, 12-16 лет — 2 мол, старше 16 лет— 3 мол		Рідко загальні і місцеві реакції
	ВМ	Для лікування кліщового енцефаліту		По 3 мол у перші 3 дні з інтервалом 10-12 часів, потім 1 разів у день до спаду температури тіла
Варицелла-Зостер Імуноглобулін	ВМ	Для профілактики вітряної віспи в дітей з імунодефіцитом, больных гемобласто-зами		125 Ед		Рідко загальні і місцеві реакції
	ВМ	Немовлям від матері, що занедужала вітряною віспою за 5 днів до чи протягом 2 днів після родов		125 Ед
Цитотект — 10% розчин иммуногло-булина з високим змістом антитіл до вірусу цитомегалии	ВВ	Для лікування і профілактики цитомегалии		1-2 мол на кг маси
Сироватка молозивна людини, очищена рідка (Чигаин)	Зовнішньо	Профілактика і лікування ОРВИ		По 3 краплі в кожен носовий хід 3 рази в день протягом 5-10 доби		Практично не зустрічаються
		Профілактика захворювань у немовлят		По 1 краплі в обох очей і обоє носових ходу і по 2 краплі на залишок пуповини в день протягом перебування в роддоме
		Для лікування конъюнктивитов і омфалитов		По 1-2 краплі на область поразки 2-3 рази в день до зникнення ознак запалення

Імуноглобулін людини (ИГ) одержують зі змішаної плазми дорослих, попередньо тестированной на відсутність вірусів гепатиту й інших інфекційних агентів. Препарат складається переважливо з імуноглобулінів класу G (до 95%) і невеликої кількості імуноглобулінів А и М.

ИГ являє собою концентрований розчин білка (16,5%) і містить широкий спектр антитіл проти найбільш розповсюджених серед даної популяції інфекційних захворювань. Для забезпечення широкого спектра антитіл звичайно використовують для готування імуноглобуліну дах досить великого числа донорів (1000 і більш).

Максимальний рівень сироваткових антитіл створюється через 48-72 години після введення ИГ. Період напіврозпаду антитіл триває від 3-х до 4-х тижнів.

Механізми захисту вірусів

В основі ускользания вірусів від захисних факторів клітки лежить максимальне використання можливостей самої клітки-хазяїна для виживання вірусу, у тому числі - маскування вірусу під необхідні для клітки частки - живильні речовини, фактори росту, липопротеиды й ін. ДО використовуваним вірусом клітинним механізмам відносяться механізми, що забезпечують проникнення в клітку чужорідних часток: віруси “довідаються” клітинні рецептори, призначені для потрібних клітці з'єднань і проникають у клітку завдяки швидкому й ощадливому механізму рецепторного эндоцитоза, використовують створювані в эндоцитарных вакуолях низькі значення рн для активації білків злиття, а внутрішньоклітинні механізми транспорту - для досягнення структур, де відбувається ініціація інфекції.

Багато вірусів викликають ефективне придушення синтезу клітинних білків, що веде до придушення експресії клітинних генів. Блокування ініціації трансляції супроводжується розпадом попередніх клітинних полісом і рибосоми можуть увійти до складу полісом, що знову утворяться на вирусспецифических ирнк. У клітках, заражених аденовірусами блокується транспорт клітинних ирнк із ядра в цитоплазму, а в клітках, заражених вірусом грипу клітинні РНК руйнуються в ядрі.

Могутнім антивірусним фактором широкого спектра дії є інтерферон, здатний блокувати інфекцію на ранніх стадіях. Найбільш стійкі до інтерферону Днк-утримуючі і найбільш чуттєві - віруси, Що Рнк-содержат. Частково механізми, за допомогою яких вірус може вислизати від дії інтерферону, вивчені для аденовірусів і вірусу осповакцины. У заражених вірусом клітках синтезується вірусиндуцированная однонитевая РНК, инактивирующая протеинкиназу. Інший механізм резистентності до інтерферону не зв'язаний з вірус-специфічної РНК, а обумовлений синтезом кодованого вірусом білка, вироцептора, гомологичного інтерферону і що блокує його активність.

Репродукція вірусу гепатиту В супроводжується синтезом значної кількості молекул поверхневого антигену (HBs-Ag), що зв'язує специфічні антитіла і грає роль своєрідного щита, що захищає вірусні частки від дії противірусних антитіл.

Зараження вірусом імунних кліток і порушення їхніх функцій може привести до персистентной інфекції, незважаючи на наявність у крові вируснейтрализующих антитіл. Найчастіше заражені вірусом лімфоцити виконують роль “троянського коня”, за допомогою якого вірус може транспортуватися в різні органи і тканини організму, будучи недоступним для факторів гуморального імунітету.

При інфікуванні вірусом кліток лимфоидной тканини клітки можуть продуцировать розчинні иммуносупрессивные і иммуномодулирующие речовини, що гальмують імунні реакції організму. Иммуносупрессивными факторами можуть бути як структурні вірусні білки (наприклад, один з env-білків ретровирусов), так і білки, що синтезуються під година вірусної репродукції в клітці. Короткочасна иммунодепрессия зустрічається при багатьох вірусних інфекціях: грипі, кору, краснусі, цитомегалии. Иммунодепрессия зв'язана з поразкою Т- і В-лімфоцитів і супроводжується збільшенням чутливості до інфекцій. У більшості випадків ефект зв'язаний із придушенням функцій Т-супрессоров. прикладом тривалої иммунодепрессии до специфічних антигенів є СНІД, при якому порушується функція Т4-лімфоцитів. Тривала иммунодепрессия до специфічного антигену супроводжується виникненням персистентной інфекції, при якій порушуються функції лимфоидных кліток без значного їхнього ушкодження.

Зараження лімфоцитів поруч вірусів приводити не тільки до руйнування кліток, продуцирующих імунологічні медіатори, алі і з инактивированием медіаторів після їхньої продукції. Значне придушення синтезу интерлейкинов викликають ретровирусы, вірус Сендай, менше - віруси грипу, віруси простого герпеса.

Стратегія деяких вірусів, що дозволяє перебороти імунні механізми, спрямована на те, щоб змінити структуру білків вірусної оболонки. У результаті цей вірус стає недоступним для дії вірус-нейтралізуючих антитіл, що циркулюють в організмі. Прикладом швидкої зміни вірусних антигенів є віруси грипу і ВИЧ.

Мінливість антигенів вірусу грипу типу А обумовлена двома процесами: дрейфом, викликаному крапковими мутаціями в генах білків оболонки (гемагглютинина і нейраминидазы), і шифтом, що відбувається в результаті повної зміни один чи обох генів, придбаних від іншого “батька”. Шифт можливий завдяки фрагментарній структурі вірусного генома - наявності 8 окремих фрагментів однонитевой РНК і можливості рекомбінації між фрагментами, що належати різним серотипам вірусів грипу.

Для генома ВИЧ, представленого нефрагментированной РНК, характерний феномен надзвичайно високої частоти крапкових мутацій у ряді генів, в основному в гені env, що кодує поверхневі вірусні белки. Швидкість мутацій у гені env у 10 разів перевищує швидкість мутацій генів вірусу грипу. Мутації відбуваються в організмі того самого хазяїна: віруси, виділений від носія протягом тривалого години (його життя) має різну антигенну структуру. Антигенні зміни вірусних білків описані в энтеровирусов, ротавирусов, лентивирусов тварин.

При деяких вірусних інфекціях продукція вірус-нейтралізуючих антитіл може бути подавлена або антитіла не роблять захисної дії. Придушення утворення вирусспецифических антитіл звичайно зв'язано з ушкодженням функції В-лімфоцитів у результаті їхнього зараження вірусом. Така ситуація зустрічається при цитомегаловирусной інфекції. Виникає хвороба імунних комплексів, обумовлена осіданням таких комплексів у ниркових клубочках і кровоносних судинах; це приведе до гломерулонефритам і артериитам. У таких випадках патогенез інфекції зв'язаний з імунологічною відповіддю організму.

При деяких інфекціях (СНІД, герпес і ін.) антитіла не забезпечують захисний ефект. При ряді вірусних інфекцій (віруси Денге, жовтої лихоманки, реовирусы, аренавирусы й ін.) антитіла стимулюють інфекцію. Імуноглобуліни в складі імунного комплексу можуть взаємодіяти з Fc-рецептором клітки і забезпечувати тісний контакт між поверхнею клітки і вірусною оболонкою, полегшуючи проникнення вірусу в клітку.

Антитіла проти власних антигенів організму утворяться при багатьох вірусних інфекціях: гепатиті В, герпесе, цитомегалии, інфекціях, викликаних аденовірусами, ВИЧ, вірусом Эпштейна-Барр і ін, При гепатиті В, наприклад, ця иммунопатология є ведучим чинником у патогенезі хвороби.

Інший аспект проблеми аутоиммунных антитіл полягає в тім, що в молекулах деяких вірусних білків виявлені послідовності з 6-10 амінокислотних залишків, загальних з основним білком миелина мозку людини. Такі послідовності виявлені в аденовірусів, вірусу Эпштейна-Барр, вірусів грипу А, кору, чуми собак. Ці послідовності можуть викликати аутоиммунный відповідь.

Ускользание від захисних факторів організму приводити до персистенции чи вірусу вірусних структур (нуклеиновых кислот, нуклеокапсидов, білків, у клітках організму і створює можливості для формування латентної інфекції. Латентна інфекція, що характеризується тривалим плином може перериватися короткочасними сплесками литической інфекції. Як яскравий приклад латентної інфекції можна привести віруси Эпштейна-Барр і імунодефіциту людини, хоча здатність викликати латентну інфекцію присуща широкому колу вірусів.

Молекулярні основи терапії вірусних інфекцій

У зв'язку з тісним зв'язком метаболізму вірусів із клітинним метаболізмом і надзвичайною розмаїтістю генетичного матеріалу вірусів хіміотерапія вірусних інфекцій має більш ніж скромні успіхи.

Дійсно, у вірусів лише реплікація і транскрипція можуть бути (алі не завжди бувають) автономними тією чи іншою мірою. У деяких вірусів автономними можуть бути і такі процеси, як фосфорилирование. У тієї ж година весь синтез білків зв'язаний із клітинними рибосомальными системами: ирнк вірусів лише “задає” послідовність амінокислотних залишків. Подальший процессинг білків, протеолитическое нарізування їх, може бути вирусспецифическим, алі часто залежить від клітинних протеаз, а їхній гликозилирование забезпечується клітинними ферментами. Вусі перераховане утрудняє пошук речовин ефективних у відношенні вірусів, алі не ушкоджують клітку.

Тим у терапії вірусних інфекцій таки маються скромні успіхи.

Речовини антивірусної дії можуть бути розподілені на групи, відповідно до мішені в циклі розвитку вірусу (табл. 8). В основі формування стійкості до противірусних препаратів лежати процеси мутації, рекомбінації і селекції. Приймаючи в увагу тієї факт, що спонтанні мутації вірусів хребетних виникають з частотою 10^-5-10^-6, поява природних мутантів явище достатнє рідке і першочергова роль у формуванні резистентних штамів належить процесам селекції. У клінічних умовах зареєстровані випадки стійкості до ряду противірусних препаратів.

Ацикловир. Виділено штами герпесвирусов, мало патогенні для нормальних облич, алі що представляють серйозну погрозу для хворих з імунодефіцитами. Механізм стійкості обумовлений чи відсутністю модифікаціями структури тимидинкиназы; рідше стійкість опосредуют мутації генів, що кодують структуру ДНК-полимеразы, что робить її несприйнятливої до дії інгібіторів ферментів.

Зидовудин. Спостерігається майже повна резистентність штамів ВИЧ, виділених від хворих, що одержують препарат більш 6 місяців. Стійкість обумовлена мутаціями генів, що кодують структуру зворотної транскриптазы. В основі формування стійкості до противірусних препаратів лежати процеси мутації і селекції. приймаючи в увагу тієї факт, що спонтанні мутації вірусів хребетних виникають з частотою 10^-5-10^-6, поява природних мутантів явище достатнє рідке і першочергова роль у формуванні резистентних штамів належить процесам селекції.

Таблиця 9