Клиническое использование герцептина при раке молочной железы

Герцептин в настоящее время занял прочную позицию в лечении рака молочной железы. Препарат разрешен к применению в монотерапии больных с HER2/neu+ метастатическим раком молочной железы во 2-3 линии, а так же в комбинации с ци-тостатическими агентами у больных, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического рака.

Герцептин эффективен при самостоятельном применении в 1 линии терапии метастатического рака молочной железы. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER3+ или HER2+ (FISH- или FISH+  значительная регрессия опухоли достигнута при HER3+ - у 35% больных, при HER2+ FISH+ - у 34% больных. В то же время у HER2+ FISH- пациентов лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 месяцев после начала лечения 57% больных с полной или частичной ремиссией и 51% больных с длительной стабилизацией (более 6 месяцев).

При лечении Герцептином 336 больных раком молочной железы полная или частичная ремиссия была получена в 1-2 линии терапии у 26% и 22% женщин соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER3+ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER3+ или HER2+) только 26%.

Разработаны два режима применения Герцептина [21]:

1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30-минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90-минутная инфузия).  2. Введение один раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90-минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90-минутная инфузия).

Важно подчеркнуть, что препарат должен вводиться только в физиологическом растворе хлорида натрия.

Как правило, Герцептин хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения обычно наблюдаются после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%.

После первого введения могут также возникнуть острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, но они крайне редко представляют опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с использованием премедикации, что обеспечивает безопасность терапии.

Однако наиболее впечатляющими, являются результаты клинического применения Герцептина в комбинации с химиотерапией.

В доклинических исследованиях выявлено, что Герцептин усиливает эффективность некоторых химио-препаратов (винорелбин, цисплатин, этопозид, доксорубицин, паклитаксел, метотрексат, винбластин и ДР.) [22].

Проведено сравнение эффективности стандартных режимов химиотерапии 1 линии метастатического рака молочной железы в комбинации с Герцептином и без него. В исследование было включено 469 пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu (HER3" или HER2"). Пациенты, не получавшие антрацикли-ны в адьювантном режиме, рандо-мизированы в группу Доксорубицин 60 мг/м2 + Циклофосфан 600 мг/м2 в комбинации с Герцептином или без него. Пациенты, получавшие, антра-циклинсодержащие режимы в послеоперационном периоде рандоми-зированы в группу Таксола в комбинации с Герцептином или без него [I]. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение эффективности стандартной химиотерапии отдельно и в сочетании с Герцептином

- Общий Медиана времени до Медиана выживаемости эффект (%) прогрессирования (мес) (мес)
ДЦ+г	56	7,8	26,8
ДЦ	42	6,1	21,4
т+г	41	6,9	22,1
т	17	3,0	18,4
ДЦ или Т+Г	50	7,4	25,1
ДЦ или Т	32	4,6	20,3
Примечание: Д - Доксорубицин, Ц - Циклофосфан, Т - Таксол, Г - Герцептин

 

Данное исследование свидетельствует, что добавление Герцептина к стандартным режимам химиотерапии ассоциируется с увеличением частоты общего ответа и удлинением времени до прогрессирования.

Однако в нем также показано значительное возрастание риска кардиотоксичности при одновременном применении Герцептина и

антрациклинов. Учитывая отсутствие существенного увеличения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + антрациклины не рекомендуется.

Высокоэффективным оказался режим комбинации Винорелбина (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептина (4 мг/кг в день 1, далее 2 мг/кг еженедельно) в 1 линии терапии метастатического рака молочной железы. Частота эффекта составила 78% (82% у HER3+ и 58% у HER2+) [2].

В доклинических испытаниях установлено синергическое действие платиновых агентов, таксанов и Герцептина. BCIRG проводит рандомизированное многоцентровое исследование в двух группах комбинации Цисплатина или Карбоплатина с Таксотером и Герцептином.  1 группа: Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с Цисплатином 75 мг/м2 - каждые З недели и Герцептин в еженедельном режиме.  2 группа: Таксотер 75 мг/м2 в комбинации с Карбоплатином AUC? 6 - каждые 3 недели и Герцептин в еженедельном режиме [З]. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность комбинации Таксотера и производных платины в сочетании с Герцептином

Группы Общий эффект (%) медиана времет w , — — • ' прогрессирования (мес)
1 (Т+Ц+Г)	79	9,9
2 (Т+К+Г)	56	12,0
Примечание: Т - Таксотер; Ц - Цисплатин; К - Карбоплатин; Г - Герцептин

Следует отметить, что в подгруппе FISH1 группы медиана времени до прогрессирования составила  12,7 месяца, а в подгруппе FISH+ 2 группы - 17 месяцев.

Изучаются комбинации Герцептина с цитостатическими агентами (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность комбинаций цитостатиков и Герцептина

Авторы числ0 Дозы и режим введения общий эффект " пациентов цитостатиков • тт
Burris [по 1 ]	16	Таксотер 75 мг/м2 (1 раз/3 недели - 6 циклов)	44%
Esteva et al. [по l]	30	Таксотер 35мг/м2 (дни 1, 8,15,29)	60%
Pegram et al. [21]	37	Цисплатин 75 мг/м2 (дни 1,29,57)	24%
Bengeman et al. [4]	13	Кселода 2500мг/м2 (дни 1-14, интервал 1 неделя)	47%
Miller et al. [5]	13	Таксол 175 мг/м2 + Гемзар 1200 нг/м2 (дни 1,8-6 циклов)	92%
Примечание: Герцептин вводился в стандартном еженедельном режиме (4 мг/кг - нагрузочная доза, далее 2 мг/кг - еженедельно).

Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастатическом раке молочной железы стала основанием для ее оценки при не-оадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 недели) в сочетании с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювант-ной химиотерапии больных раком молочной железы II-III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев, полная + частичная клиническая ремиссия — в 64% случаев.

Проведено исследование, сравнивающее эффективность ингибиторов ароматазы и Тамоксифена в неоадъювантном режиме у больных с гиперэкспрессией HER2+ и ER+. Частота ремиссий составила 88% и 21% соответственно. Данное исследование продолжено с рандомизацией больных к Анастразолу (монотерапия) и комбинации Анастразол + Герцептин.

В настоящее время проводится серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NSAPB B-31, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [6]

Новые перспективы связаны с комбинированной терапией, направленной против других членов семейства HER. В ткани рака молочной железы наблюдается сочетание гиперэкспрессии HER1, HER2, HER3 и HER4. Наибольший интерес привлекает HER1 - рецептор эпидермального фактора роста [7]. В доклинических исследованиях установлено, что комбинация Герцептина с Ирессой (блокатор HER1) ингибирует HER2/neu в 200 раз эффективнее, чем один Герцептин [24]. Значительное усиление эффекта Герцептина по отношению к линии НСА-7 колоректального рака, экспрессирующего HER2, наблюдается при его комбинации с ингибитором циклооксигеназы-2 — Целекоксибом [23].

Герцептин способен вызывать умеренно выраженные побочные эффекты. У 7% пациентов, получавших Герцептин во 2 линии после антрациклинсодержащих режимов, развивалась кардиальная дисфункция. При комбинации Герцептина с антрациклинами частота случаев кардиальной дисфункции увеличивалась до 28%.

Механизмы, инициирующие начало кардиомиопатии у пациентов, получающих Герцептин, могут быть следующими: иммунообусловленное разрушение кардиомиоцитов, взаимодействие с антрациклинами, дефекты в HER2/neu сигнале, который требуется для поддержания сократительной способности сердца [8].