Моногенные заболевания

Ген – функционально-неделимая единица генетического материала. Это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида. Является частью генетического локуса, в который также входят интроны, разделяющие экзоны, регуляторные участки (промоторы, экхансеры).

Претранскрипционный этап – транскрипционный этап – процессинг Т-РНК – трансляционный этап – посттрансляционный этап – аномальный клеточный продукт или его отсутствие – нарушение нейроонтогенеза.

Генотип – это совокупность генов организма, имеющие фенотипическое проявление

Свойства генов:

- Дискретность – развитие различный признаков, контролируемых различными генами

- Стабильность – ген передается в неизменном виде

- Специфическое действие – отсутствие меланина оказывает специфическое проявление при альбинизме

- дозированность действий – развитие признака в количестве, характерном для данного вида

- Аллельное состояние

Геном – количество ДНК, содержащиеся в гаплоидном наборе хромосом / полная генетическая система клеток.

Признак – это фенотипическое проявление или результат взаимодействия генов и факторов внешней и внутренней среды. Обуславливает действие определенных генов.

Фенотип – совокупность признаков организма, обусловленных взаимодействием генотипа и факторов внешней и внутренней среды. Отличии одного организма от другого по какому-то признаку и есть фенотипическое отличие.

Взаимодействие генов:

1) Алельных

А) Доминирование

Б) Ко-доминирование – оба аллельных гена активны

В) Неполное доминирование – ослабление действия доминантного гена при действии рецесивого

2) Неаллельных

А) Комплементарность – может возникать новый признак (часто патологический)

Б) Эпистаз – подавление одного гена другим

В) Зависимость проявления гена от генотипа, как системы представляет собой эффект положения

Различия генома:

1. Уникальные последовательность (60% генома) – структурные гены в единичном экземпляре.

2. Длинные повторы, короткие повороты, саттелитные ДНК. Роль их – каркас ДНК, регуляторы действия системы генов, репарация ДНК, формирование конформационных структур.

Типы наследования:

1. Моногенное (менделевское) наследование

1. Аутосомно-доминантное

2. Аутосомно-рецессивное

3. Х-сцепленное доминантное

4. Х-сцепленное рецессивное

5. У-сцепленное (голандрическое)

2. Митохондриальный тип (неядерный)

3. Полигенное

1. Моногенное наследование

1) аутосомно-доминантный тип: мутантный ген проявляется в гомо и гетерозиготном состоянии. Протекает легко или поздно выявляется. Заболевание постоянно передается из поколения в поколение (исключение составляет мутации denova). Риск рождения больного ребенка 50%. Оба пола поражается с одинаковой частотой. Оставшиеся члены семьи остаются здоровы, после брака рождаются больные дети.

2) Аутосомно-рецессивный тип: заболевание начинается рано и протекает тяжело. Больные дети у клинически здоровых родителей. Может заболевание прослеживаться у родственников в родословной по горизонтали. Риск рождения больного ребенка 25%. Гетерозиготное носительство. Генетический изолят – группа лиц, изолированная от общей популяции по национальному, религиозному, географическому или другой причинам (Костромские леса, медвежьи углы).

3) Х-сцепленный доминантный тип: у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы. У матери равнозначная вероятность рождения больных дочерей

4) Х-сцепленное рецессивное: рецессивный, сцепленный с полом. Заболевание у мужчин, родственников пробанда, здоровых женщин, отсутствует прямая передача от отца к сыну. Дочери являются прямыми носителями. Болеют в основном мужчины (гемофилия, болезнь Дюшена-Беккера).

5) У-сцепленное (голандрическое): передается от отца к сыну (гипертрихоз ушных раковин, синдактилия).

2. Митохондриальный (цитоплазматический): заболевание передается от больной матери ко всем детям, болезнь передается по женской линии, болеют девочки (миоклональная эпилепсия, МЭРФ, болезнь Либора). Ген находится в яйцеклетках.

3. Полигенное наследование: сегрегация в семьях, предрасположенность зависит от:

1) степени родства с больным пробандом;

2) числа больных родственников;

3) Тяжести болезни;

4) Пола;

5) Наследуемости заболевания. Чем больше генов обуславливает заболевание, тем больше вероятность заболеть. Наследуемость мультифакториальных заболеваний: шизофрения 85%; бронхиальная астма 80%.

ОТ СЮДА

Критерии полигенности:

- Если конкордантность монозиготных близнецов в 4 раза больше, чем у дизиготных близнецов, то это полигенное наследование.

- Сегрегационное отношение: если доля симпсов в семьях с 1 больным родителем в 2,5 раза и больше, чем доля больных сибспов и здоровых родителей, то это полигенное заболевание.

Виды генных мутаций:

1. Миссенс – изменение смысла кодона

2. Нонсенс – мутация, с образованием кодона – терминатора

3. Сдвиг рамки считывания

4. Делеция

5. Инверсия

6. Нарушение сплайсинга

7. Экспансия тринуклеотидных повторов

Классификация моногенных болезней:

1. По типу наследования

2. По органному и системному типу (болезни НС, ЖКТ, ССС, СТК и клета, коди и придатков, эндокринной системы)

3. По этиологии

1. Болезни с установленным первичным дефектом (ген известен)

2. Болезни с неустановленным первичным дефектом

4. По нарушению вида обмена веществ (НБО – наследуемые болезни обмена – белков, липидов, пуринов и пиримидинов, металлов, парфирина и билирубина)

Классификация моногенных наследственных болезней:

1. Моногенные наследственные болезни ЦНС

1. МНБ с преимущественным поражением экстрапирамидной системы

- Гепатолинтикулярная дегенерация (болезнь Коновалова-Вильсона). Аутосомно-рецессивный.

- Хорея гентингтона (аутосомно-доминантный)

- Торзионная дистония (аутосомно-рецессивный)

2) Наследственный спино-церебеллярные сегенерации

- Спиноцеребеллярные атрофии с аутосомно-доминантным типом наследования –

наследственная СЦА 1 типа.

- СЦА с рецессивным типом наследования, в том числе Болезнь фридрейха

- Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Бар). Аутосомно-рецессивное.

3) Наследственная спастическая параплегия

- Спастическая параплегия Штрюмпеля. Доминантный тип наследования

2. Эпилепсии и эпилепсические синдромы

1) С картированным геном

-Ювенильная миоклоническая эпилепсия

2) С полигенным наследованием

- Семейно-височные эпилепсии

3. Наследственные болезни нервно-мышечной системы

1) Врожденная структурная миопатия и дистрофия

- Болезни центрального стержня

2) Прогрессирующие мышечные дистрофии

- ПМД Дюшена-Беккера. Рецессивный, сцепленный с полом.

- Конечностно-поясничные формы с доминантным типом наследования

-Конечностно-поясничные формы с рецессивным типом наследования (в том числе

тип Эрбра)

- Дистальная миопатия

3) Миотонии

- Генерализовання форма (болезнь Томсона). Аутосомно-доминантный.

- Атрофическая (болезнь Кушмана-Батетта). Аутосомно-доминантный.

4) Денервационные амиотрофии (вторичные, неврогенные ПМД)

- Спинальные (1 тип Верднига-Гоффмана; 3 тип Кугельберга-Геландера)

- Наследственные новропатии

5) Наследственные пароксизмальные миопатии

- Невральная амиотрофия Шарко-Мари. 1 тип. Аутосомно-доминантный.

- Гипокалиемическая форма. Аутосомно-доминантная.

-Гиперкалиемическая форма. Аутосомно-доминантное.

4. Факоматозы

- Туберозный склероз

- Нейрофиброматоз Реклинггаузена

- Энцефалотригеминальный

5. Наследственные болезни метаболизма с поражением НС.

- Липидозы (ганглиозидозы, болезнь Гоше)

- Лейкодистрофии (болезнь Крабба, Болезнь Александера)

- Мукополисахаридозы

- Муколипидозы

- Болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислот (фенилкетонурия и пр.)

Профиллактика наследственных заболеваний:

Первичная профилактика – комплекс мероприятий, который предупреждает появление больного ребенка (предупреждает зачатие)

Вторичная профилактика – коррекция проявления патологического генотипа.

Подходы к профилактике:

1. Управление экспрессией генов (диетическое питание, лекарственные меры).

2. Преконцепционная профилактика (недостаточность Г-6-ФД – сульфаниламидные препараты – гемолиз эритроцитов; чувствительность к дитилину – дитилин – длительная остановка дыхания)

3. Элиминация эмбрионов и плодов (преждевременные роды, спонтанные аборты)

4. Генно-инженерные подходы – на уровне эмбриона проводят операции (введение нормального гена в брюшную полость плода 12 недель беременности. В настоящее время можно радотать на уровне яйцеклетки и спермотазоида.

5. Планирование семьи. При высоком риске заболевания семье рекомендуют отказаться от деторождения.

6. Отказ от кровнородственного брака

7. Отказ от брака гетерозиготных носителей

8. Отказ от рождения ребенка женщиной после 30-35 лет

9. Охрана окружающей среды

10. Медико-генетические консультации (структурная единица, которая сформирована в рамках субъекта РФ)

Показания для медико-генетического консультирования:

- Рождение ребенка с врожденным пороком развития

- Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье

- Задержка физического и умственного развития.

- Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения

- Близкородственные браки

- Воздействие тератогенов в первый триместр беременности

- Неблагоприятное протекание беременности (сейчас благоприятно протекает только 25%

беременностей)

Врач-генетик ставит диагноз наследственных заболеваний, делает прогноз рождения детей (диагноз – прогноз – заключение – совет)

Методы пренатальной диагностики:

1. Просеивающие

- Медико-генетическое консультирование

- Определение уровня АФП в сыворотке крови беременных

- Определение ХГ

- Неконъюгированный эстриол

- Ацетилхолинэстераза

До и во время беременности с 16 по 20 неделю.

2. Неинвазивные

- УЗИ (6-24 недель)

3. Инвазивные

- Хорионбиопсия (9-11 недель)

- Плацентобиопсия (11-22 недели)

- Антиоцентез (15-17 недель)

- Кордоцентез (18-22 недели)

- Биопсия кожи (14-16 недель)

- Биопсия мышц (18-22 недели)

- Фетоскопия (18-22 недели)

Врожденные пороки развития:

ЦНС- анцефалия, энцефалоцеле

Конечности – редуцирование

Сердце – пороки

Почки – агенезия почек, поликистоз

ЖКТ – атрезия ДПК

Цитогенетическое исследование (лимфоциты плода, клетки хориона) – возраст женщины 35 лет, наличие хромосомных мутаций у одного из родителей, низкий уровень АФП, результаты УЗИ.

Молекулярно-генетичесие или иммунологические исследования (хорион, кровь, амниотические клетки) – высокий риск рождения ребенка с генетической болезнью, гетерозиготное носительство, диагностика инфекций плода, иммунодефицит.

Патоморфологическое исследование – высокий риск рождения ребенка с тяжелым генетическим заболеванием.

Фетоскопия – уточнение диагноза врожденных пороков развития

Лечение

Прерывание берем

Мониторинг ВПР

ДНК-диагностика

Неонатальный скрининг

Педиатрическая служба

МГК

Пренатальная диагностика

Акушерская служба

Инвазивные процедуры

Преконцепц. профилактика

Клиника

Группа риска

Терапия наследственных болезней

1. Симптоматическая

1. Лекарства

2. Физиотерапевтические методы

3. Рентгенорадиологические методы

2. Патогенетическая терапия

1. Коррекция обмена на уровне продукта гена

2. Коррекция на уровне субстрата

3. Коррекция обмена на уровне ферментов

3. Этиологическая (генная) терапия

4. Хирургическое лечение (удаление, коррекция, трансплантация).

Лекцию читал Спирин Н.Н.

Лекции набраны по материалам Рыбачковой М.М., Мешковой А.К.

Набирали: Костюченко М.К., Мешкова А.К.

7 группа; 4 курс; лечебный факультет. 2008 год.

Подготовлено Костюченко М.К. Страница 13