Ингибиторы ферментов

Действие ферментов можно полностью или частично подавить (ингибировать) определенными химическими веществами - ингибиторами (рис. 8).

По характеру своего действия ингибиторы подразделяются на обратимые и необратимые. В основе такого деления лежит прочность соединения ингибитора с ферментом.

Рис. 8

Обратимые ингибиторы — это соединения, которые нековалентно взаимодействуют с ферментом и могут диссоциировать от фермента.

Обратимое ингибирование может быть конкурентным. Конкурентный ингибитор конкурирует с субстратом за связывание в субстратсвязывающем участке активного центра и связывается с ферментом похожим способом, как и субстрат. Но конкурентный ингибитор, связанный с ферментом, не подвергается ферментативному превращению. Отличительная особенность конкурентного ингибирования состоит в том, что его можно ослабить или полностью устранить, повысив концентрацию субстрата. Многие лекарства являются конкурентными ингибиторами ферментов.

Конкурентное ингибирование: S-субстрат, I- ингибитор (своей трехмерной структурой похож на субстрат).

Пример. Сульфамидные препараты, используемые для лечения инфекционных болезней. Сульфаниламиды – это структурные аналоги парааминобензойной кислоты, из которой в клетке микроорганизма синтезируется кофермент (Н₄ - фолат), участвующий в биосинтезе нуклеиновых оснований. Нарушение синтеза нуклеиновых кислот приводит к гибели микроорганизмов.

Обратимое ингибирование может быть неконкурентным в отношении субстрата; в этом случае ингибитор не конкурирует с субстратом за одно и то же место в ферменте.

Неконкурентный ингибитор может связаться с ферментом и в присутствии, и в отсутствие субстрата, увеличение концентрации субстрата не препятствует связыванию ингибитора (рис.9). Неконкурентный ингибитор в действительности уменьшает количество активного фермента.

E + S ↔ ES → E + P; E + I ↔ EI; ES + I → ESI. Неконкурентное обратимое ингибирование

Рис.9

Связывание приводит к изменению конформации фермента и нарушению комплементарности к субстрату. Неконкурентные ингибиторы могут обратимо связываться как со свободным ферментом, так и с комплексом ES. Наиболее важными неконкурентными ингибиторами являются образующиеся в живой клетке промежуточные продукты метаболизма, способные обратимо связываться с определенными участками ферментов (аллостерические центры) и изменять их активность, что является одним из способов регуляции метаболизма.

Необратимые ингибиторы — это соединения, которые могут специфически связывать определенные функционально важные группы активного центра, образуя ковалентные, прочные связи с ферментом. При этом они необратимо, часто ковалентно, связываются с ферментом или фермент - субстратным комплексом и необратимо изменяют нативную конформацию. В основе действия некоторых токсичных веществ лежит ингибирование активности ферментов, например, соединений мышьяка, Hg²⁺, Pb²⁺

Пример Диизопропилфторфосфат ингибирует ферменты, имеющие серин в активном центре. Таким ферментом является ацетилхолинэстераза, катализирующая следующую реакцию:

Реакция происходит каждый раз после проведения нервного импульса, прежде чем второй импульс будет передан через синапс. Диизопропилфторфосфат - одно из отравляющих веществ нервно-паралитического действия, так как приводит к утрате способности нейронов проводить нервные импульсы.

Действие диизопропилфторфосфата на фермент

Пример. Терапевтическое действие аспирина как жаропонижающего и противовоспалительного средства объясняется тем, что аспирин ингибирует один из ферментов, катализирующий синтез простагландинов (ПГ). Простагландины - вещества, участвующие в развитии воспаления. Ингибирование обусловлено ковалентной модификацией одной из аминогрупп фермента - простагландинсинтетазы.

Взаимодействие аспирина с ферментом простагландинсинтетазой