Коронарная вазодилатация

Восстановление эндотелийзависимой вазодилатации

(улучшение функции эндотелия)

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка,

уменьшение гипертрофии и гиперплазии гладкомышеч-

ных клеток и интимы сосудов (влияние на

ремоделирование)

Улучшение регионарного кровообращения в почках, го-

ловном мозге, скелетной мускулатуре и других органах

Прочие эффекты

Задержка калия в организме Увеличение натрийуреза и диуреза Улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувстви­тельности периферических тканей к действию инсулина) Ренопротективное действие (увеличение почечного кровотока, сохранение клубочковой фильтрации, уменьшение протеинурии) Антиатерогенное действие

Антитромботическое действие (торможение агрегации тромбоцитов, повышение фибринолитической активности крови)__________________________

65

Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Все ингибиторы АПФ можно разделить на две группы: активные ле­карственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.). После всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате гидролиза пролекарства превращаются в активные метаболиты (эналаприл превращается в эналаприлат, рамиприл - в рами-прилат и т. д.).

Элиминация активных ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла) и активных метаболитов пролекарств происходит путем почечной экскре­ции. Поэтому у больных с почечной недостаточностью необходима коррек­ция доз ингибиторов АПФ в зависимости от клиренса креатинина.

Существуют ингибиторы АПФ, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации - через почки, а также с желчью и калом. К таким препаратам относятся рамиприл, фозиноприл и др. При лечении больных с почечной недостаточностью ингибиторы АПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении.

Основные фармакокинетические параметры ингибиторов АПФ пред­ставлены в табл. 13.

Таблица 1 3

Фармакокинетика ингибиторов АПФ

Препарат	Биодос­тупность (%)	Связь с белками плазмы (%)	Период '/2 (ч)	Элими­нация почки / печень	Максимум действия (ч)	Время действия (ч)	Средние дозы (мг/сут)
Беназеприл	17-28	95-75	21-22	+ /-	2-4	24	2,5-40
Каптоприл	60-70	30	2-6	+ /-	1-2	8-12	12,5-75
Квинаприл	30-50	95-97	1-3	+ /-	2-3	24	1(МО
Лизиноприл	25-50	0	12			24
Моэксиприл	22	70-72	10	+ /50%	3-6	24	7,5-15
Периндо­прил	65	20	27^0	+ /-	4-8	24	2-8
Рамиприл	55-65	56	23-48	+ /40%	5-12	24	2,5-10
Трандола-прил	40-60	80-94	16-24 (до 100)	+ /66%	4-8	24-48	2-4
Фозиноприл	30-35	95	12-15	+ /50%	3-6	24	11,5-20
Цилазаприл	52		8-30	+ /-	3-7	24	2,5-5
Эналаприл	40-60	50	11-30	+ /-	8	12-24	10-20

66

Клиническое значение имеет продолжительность действия ингибито­ров АПФ. Выделяют:

• препараты короткого действия (менее 24 часов) - каптоприл, эна­лаприл;

• препараты длительного действия (24 часа и более) - все остальные.

Основные показания к применению ингибиторов АПФ:

• артериальная гипертензия;

• сердечная недостаточность;

• дисфункция левого желудочка (асимптомная - при фракции вы­броса менее 40%);

• диабетическая нефропатия.

Побочные эффекты

Ингибиторы АПФ в основном хорошо переносятся больными. Из по­бочных эффектов значимыми являются артериальная гипотония, сухой кашель, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек. Редкими побочными эффектами ингибиторов АПФ являются дерма­тит, нарушение вкусовой чувствительности, гепатотоксичность, панкреатит, бронхоспазм, периферическая нейропатия, гинекомастия, гематологичес­кие нарушения (нейтропения, агранулоцитоз, анемия), неспецифические эффекты (головная боль, головокружение, диспептический синдром).

Гипотония, как правило, развивается после приема первой дозы пре­парата, однако может появиться и на более отдаленных этапах лечения. Наиболее высокий риск гипотонии у пожилых пациентов, больных с застой­ной сердечной недостаточностью, реноваскулярной гипертензией, а также у получающих диуретики и другие гипотензивные препараты. К факторам, способствующим развитию гипотензии, относятся также гипонатриемия и гиповолемия. Развитие выраженной гипотонии ухудшает течение многих заболеваний, особенно сердечной недостаточности. Для уменьшения нега­тивных последствий у пациентов из групп риска целесообразно начинать лечение с небольших доз препаратов, своевременно определять уровень электролитов и креатинина, контролировать режим приема диуретиков.

Сухой кашель, резистентный к противокашлевым препаратам, срав­нительно часто встречается на фоне лечения ингибиторами АПФ. Возник­новение кашля связывают с накоплением брадикинина в слизистой брон­хов и повышением тонуса парасимпатической нервной системы. После отмены препарата кашель обычно прекращается в течение нескольких дней. Появление кашля чаще наблюдается у курильщиков, у больных с патологией бронхолегочной системы и у пациентов с сердечной недостаточностью. Как правило, кашель носит стойкий характер, не проходит при замене одного

67

ингибитора АПФ на другой, незначительно уменьшается при снижении дозы препарата и требует прекращения лечения ингибиторами АПФ.

Нарушение функции почек вследствие снижения клубочковой фильт­рации у больных, получающих ингибиторы АПФ, чаще возникает на фоне уже имеющейся почечной патологии. К факторам риска развития острой почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ относят билате­ральный стеноз почечных артерий, выраженную гипотонию, гипонатриемию, гиповолемию, совместное применение диуретиков и нестероидных противо­воспалительных препаратов. Допустимым считается повышение уровня креатинина в сыворотке на 10-15% по сравнению с исходным уровнем. У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется начинать лечение с назначения более низких доз препаратов, увеличивать дозу необ­ходимо медленно, под контролем уровня креатинина плазмы и скорости клу­бочковой фильтрации. Для снижения риска развития дисфункции почек це­лесообразно использовать ингибиторы АПФ с двумя путями элиминации.

Гиперкалиемия при лечении ингибиторами АПФ связана со снижением секреции альдостерона. Чаще отмечается клинически незначимое повы­шение уровня калия в плазме, выраженная гиперкалиемия встречается редко. При использовании ингибиторов АПФ у больных с нарушенной функ­цией почек, а также на фоне приема препаратов калия или калийсбере-гающих диуретиков, риск тяжелой гиперкалиемии может повышаться.

Противопоказания к применению ингибиторов АПФ:

• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии един­ственной почки (снижение клубочковой фильтрации, прогрессирование азотемии);

• выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

• гипотония (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

• гиперчувствительность к ингибиторам АПФ;

• указания в анамнезе на ангионевротический отек, вызванный инги­биторами АПФ;

• беременность и лактация.

Следует соблюдать осторожность при использовании ингибиторов АПФ при выраженном аортальном стенозе и почечной недостаточности.

Взаимодействие ингибиторов АПФ с препаратами других групп

Для комбинированного лечения эффективно сочетание ингибиторов АПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками. В результате данной комби­нации снижается риск гиперкалиемии, возможной при монотерапии ингиби­торами АПФ. Существуют официнальные комбинированные препараты: ко-ренитек, энап Н (сочетание эналаприла и гидрохлортиазида), капозид 68

(сочетание каптоприла и гидрохлортиазида) и др. Целесообразно комбини­ровать ингибиторы АПФ с блокаторами кальциевых каналов, поскольку при данном сочетании наблюдается выраженное антипролиферативное и неф-ропротективное действие препаратов (препарат тарка). Следует отметить, что ингибиторы АПФ можно комбинировать практически со всеми антиги-пертензивными препаратами.

Не следует сочетать лечение ингибиторами АПФ с калийсберегающи-ми диуретиками, нестероидными противовоспалительными средствами, аллопуринолом, пробеницидом, иммунодепрессантами, психотропными препаратами фенотиазинового ряда, рифампицином.

Перспективными гипотензивными средствами являются ингибиторы вазопептидаз (к ним относятся АПФ и нейтральная эндопептидаза). Нейт­ральная эндопептидаза участвует в разрушении вазоактивных пептидов (брадикинина, адреномедуллина, натрийуретических пептидов). Препарат омапатрилат, эффективно снижающий активность вазопептидаз, в на­стоящее время проходит клинические испытания. Его эффективность и безопасность пока изучены не достаточно.

Антагонисты ангиотензиновых рецепторов

Ингибиторы АПФ не полностью подавляют чрезмерную активность ренин-ангиотензиновой системы, поскольку они не влияют на не АПФ-зависимые процессы образования ангиотензина II, в частности на переход ангиотензина I в ангиотензин II под действием химазы (сероновой пептида-зы). Более эффективный и специфический подход к торможению чрезмер­ной активности ренин-ангиотензиновой системы при ГБ обеспечивают ан­тагонисты АТ1-ангиотензиновых рецепторов. Эти препараты имеют целый ряд общих характеристик с ингибиторами АПФ.

Классификация антагонистов АТтангиотензиновых рецепторов

Существует два основных типа АТ-ангиотензиновых рецепторов - АТт и АТ₂ (см. схему 2). В клинической практике используются лишь селектив­ные антагонисты АТгангиотензиновых рецепторов, которые обладают вы­раженным и длительным антигипертензивным действием:

валсартан (диован);

ирбесартан (апровель);

кандесартан (атаканд);

лозартан (козаар);

телмисартан (микардис, прайтор).

69

Неселективный блокатор АТг и АТа-ангиотензиновых рецепторов са-ралазин может использоваться только внутривенно, его гипотензивных эффект длится не более 8-10 минут, поэтому в клинической практике пре­парат не используется.

Фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов АТ1-ангиотензиновых рецепторов

В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТгангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - прямые и косвенные (опосредованные). Блокируя АТгре-цепторы, препараты этого класса уменьшают вызываемую ангиотензином II (и ангиотензином III) артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают сек­рецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина I и норадренали-на. При длительном применении блокаторы АТгангиотензиновых рецепто­ров ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II на кардиомио-циты и гладкомышечные клетки сосудов.

Блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинапти-ческих АТ1-рецепторов и уменьшать высвобождение норадреналина в ад-ренергических синапсах.

Косвенный механизм, как и в случае с ингибиторами АПФ, связан с компенсаторным повышением уровня ангиотензина-1-7 и воздействия его на АТх-рецепторы, что приводит к снижению АД (см. схему 2).

Препараты этого класса и их активные метаболиты обладают дли­тельным периодом полувыведения из плазмы, что обеспечивает поддер­жание необходимого эффекта в течение 24 часов и более. Поэтому антаго­нисты АТгангиотензиновых рецепторов применяются один раз в день: вал-сартан 80-160 мг/сут, ирбесартан 150-300 мг/сут, лозартан 50-100 мг/сут. Следует подчеркнуть, что эффект при применении этих препаратов разви­вается не сразу, а в течение нескольких недель постоянного их приема.

Побочные эффекты

Антагонисты АТгангиотензиновых рецепторов отличаются хорошей переносимостью. Опыт их применения свидетельствует о том, что частота побочных эффектов у них такая же, как при использовании плацебо. Из­редка возможно появление головной боли, головокружения и слабости. Частота побочных эффектов не превышает 1%. В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТгангиотензиновых рецепторов практически не вызы­вают ангионевротического отека.

70

Противопоказания

Антагонисты АТгангиотензиновых рецепторов противопоказаны при индивидуальной гиперчувствительности, двустороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии, беременности и лактации.

Взаимодействие антагонистов АТтрецепторов с препаратами других групп

Гипотензивный эффект антагонистов АТгангиотензиновых рецепто­ров повышается при совместном назначении с тиазидовыми диуретиками. Официнальные препараты - гизаар (лозартан и гидрохлортиазид), ко-диован (валсартан и гидрохлордиазид). В то же время, использование ан­тагонистов АТгангиотензиновых рецепторов совместно с калийсберегаю-щими диуретиками не рекомендуется, т. к. может потенциировать гиперка-лиемию, особенно у больных со сниженной функцией

АНТАГОНИСТЫ АНГИОТЕНЗИНА II

Ренин АПФ --- АТ₁

Ангиотензиноген --- АнгиотензинI --- Ангиотензин II

--- АТ₂

АТ₁

Вазоконстрикция

-Высвобождение катехоламинов из симпатических нервов.

-Высвобождение альдостерона, усиление реабсорбции натрия в проксимальных канальцах

-Стимуляция пролиферации, клеточного роста в сердце и артериях

-Эндотелиальная дисфункция, воспаление

АТ₂

Вазодилатация

-Угнетение пролиферации, факторов роста

-Противовоспалительный эффект

И Н Г И Б И Т О Р Ы Ф Е Р М Е Н Т А, К О Н В Е Р Т И Р У Ю Щ Е ГО А I В А II

Антигипертензивное действие

-Ингибирование АПФ (тканевого и плазменного)

-Снижение уровня ангиотензина II

-Снижение синтеза альдостерона

Следствие:

-Снижение прямого вазоконстрикторного действия ангиотензина II на сосуды

-Снижение АД, ОПСС (уменьшение постнагрузки)

венозная вазодилатация (уменьшение преднагрузки)

-Увеличение нарийуреза и диуреза

Антиишемическое действие в миокарде

-Снижение активности АПФ в эндотелии коронарных артерий

-Повышение уровня брадикинина, повышение синтеза NO в эндотелии

-Снижение пред- и постнагрузки на миокард , расширение коронарных сосудов

-Торможение прогрессирования коронарного атеросклероза

-Повышение образования тканевого активатора плазминогена (профилактика тромбообразвания)

Следствие

-Улучшение баланса потребности и поступления кислорода в миокарде

Атниатерогенное действие

-Снижение пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки,

улучшение функции эндотелия

-Миграции ГМК в очаг атеросклеротического поражения

-Уменьшение оксидативного стресса и окисления ЛНП

-Снижение активности молекул адгезии и воспаления

-Уменьшение активации моноцитов и макрофагов

Следствие

-Уменьшение прогрессирования атеросклероза и предупреждение образования новых атером

Кардиопротективное действие

-Уменьшение массы миокарда левого желудочка (ЛЖ)

-Замедление и обратное развитие процессов ремоделирования в сердце,

обратное развитие гипертрофии ЛЖ и гиперплазии гладкомышечных клеток и интимы сосудов,

предупреждение ремоделирования миокрада после инфаркта

-Уменьшение симпатических влияний на миокард

Нефропротективное действие

-Увеличение почечного кровотока

(снижение вазоконстрикции выносящих артериол клубочков,

снижение внутриклубочкового давления)

Улучшение фильтрации

-Снижение проницаемости стенки клубочковых капилляров, уменьшение протеинурии

-Реабсорбция нтария в обмен на ионы калия

-Уменьшение фиброза клубочков

Следствие

-Замедление прогрессирования ХПН