Книги / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

связано со специфическим или неспецифическим иммунным ответом организма. Вследствие генетической гетерогенности HCV он имеет множество антигенных вариантов (”квазивидов”), что затрудняет реализацию адекватного иммунного ответа. Вирус как бы ускользает от иммунной системы, способен длительно персистировать в организме человека и вызывать хронический гепатит. Антиген HCV — HCAg — в сыворотке крови не обнаруживается.

Вирусный гепатит G вызывает вирус гепатита G (HGV), который относится к семейству Flaviviridae, содержит в геноме РНК и характеризуется значительно меньшей изменчивостью, чем HCV. Вирус имеет парентеральный путь передачи, часто встречается в сочетании с гепатитами В, С и Д (24 — 37%), не отягощая при этом течение болезни.

Все вирусные гепатиты — антропонозы. Источником парентеральных вирусных гепатитов являются носители (HbsAg, HCAg), больные хроническим гепатитом В или С, значительно реже — больные острым вирусным гепатитом. Инфекционные агенты обнаруживаются практически во всех жидкостях и секретах организма (кровь, моча, слюна, желчь, слезы, фекалии, грудное молоко, вагинальный секрет, сперма, спинномозговая жидкость, кровь пуповины). Однако реальную эпидемиологическую опасность при гепатите В представляют кровь, сперма и слюна, так как в других жидкостях концентрация вируса невелика. При гепатите С концентрация вируса в крови, сперме и других биологических субстратах существенно ниже, чем при гепатите В.

Распространение HBV возможно естественными путями: при половых контактах, вертикально от HbsAg(+) матери к плоду или новорожденному. Искусственные пути передачи создаются при лечебнодиагностических мероприятиях, сопровождающихся нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек (инъекции, стоматологические процедуры, гинекологические и гастроэнтерологические обследования при недостаточной обработке инструментов); переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирусы гепатитов; при иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуальных обрядов, проколе мочки уха, пирсинге, маникюре, косметических процедурах, выполненных общими инструментами.

В недавнем прошлом наиболее распространенным способом инфицирования являлся посттрансфузионный (при переливании крови). В основной группе риска находились больные гемофилией и другими заболеваниями крови. Среди них доля инфицированных HBV и HCV была очень высока (до 90%). Благодаря установленным нормативам обследования доноров переливание крови, внутривенное

93

введение продуктов крови стали более безопасными. Особую группу риска составляют медицинские работники, как средний медперсонал, так и врачи. Среди врачебных специальностей на первом месте хирурги, стоматологи, гинекологи и патологоанатомы. Эпидемия парентеральных гепатитов (В и С) в России в последние годы обусловлена катастрофическим увеличением числа лиц, использующих внутривенное введение наркотических средств. Это так называемый инъекционный путь заражения. Передача вируса происходит при использовании общего шприца или иглы. Бывают случаи, когда зараженным оказывается сам наркотик. Доля инфицированных гепатитом С среди наркоманов особенно высока, но значительно колеблется в разных странах. В России в некоторых регионах составляет 50%. Гепатит В редко наблюдается у лиц моложе 14 лет. Пик заболе-

большой и красной. Гистологически в ткани печени определяются некрозы гепатоцитов, которые могут быть пятнистыми, перипортальными, центрилобулярными, мостовидными, субмассивными

имассивными. Гепатоциты находятся в состоянии гидропической

ибаллонной дистрофии. Часть гепатоцитов в состоянии апоптоза с образованием телец Каунсильмена. В портальных трактах и в ацинусах выявляется обильная инфильтрация, представленная преимущественно лимфоцитами и макрофагами, с примесью небольшого количества лейкоцитов. Отмечаются гиперплазия и очаговая пролиферация купферовских клеток. В третьей зоне ацинуса встречаются регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

Вчасти случаев в печени при вирусных гепатитах развиваются субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Эта форма болезни называется фульминантной, или быстропрогрессирующей. Клинически она характеризуется развитием острой печеночноклеточной недостаточности и часто приводит к смерти больного. Если пациент выживает, то в дальнейшем у него формируется постнекротический цирроз печени.

Присутствие вируса в клетке может быть обнаружено с помощью следующих маркеров: а) иммуногистохимических (при реакции со специфическими антителами); б) гистохимических (орсеин по Шиката) — выявляется HbsAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов; в) морфологических (гематоксилин и эозин) — матовостекловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HbsAg в гладкой эндоплазматической сети, песочные ядра гепатоцитов —

94

при наличии HbcAg в ядрах определяются вакуоли с мелкими эозинофильными включениями.

Все вирусные гепатиты имеют четыре фазы болезни: 1) инкубационный период, варьирует от 2 до 26 нед; 2) преджелтушный (продромальный) период, характеризуется неспецифическими симптомами; 3) желтушный период, развернутых клинических проявлений; 4) период реконвалесценции.

Существует несколько клинико-морфологических форм острого вирусного гепатита: 1) циклическая желтушная, классическое проявление гепатита А; 2) безжелтушная, 80% гепатита С и 70% гепатита В; 3) субклиническая (инаппарантная); 4) молниеносная, или фульминантная, с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов; 5) холестатическая, с вовлечением в процесс мелких желчных протоков.

При одновременном инфицировании HBV и HDV развивается коинфекция, заболевание протекает тяжелее, чем моноинфекция, преимущественно в среднетяжелой форме (табл. 28.3). Существенной особенностью является двухфазное течение болезни с клиникоферментным обострением. Выражен цитолитический синдром. Период реконвалесценции более длительный. Выздоравливают 90% больных, у 10% развивается хронический гепатит.

Острая дельта-вирусная инфекция у вирусоносителя или больного гепатитом В называется суперинфекцией. Лица, имеющие антитела к HbsAg в результате перенесенного заболевания или вакцинации, не заболевают дельта-гепатитом. При суперинфекции развивается наиболее тяжелый и прогностически неблагоприятный гепатит. Характерен отечно-асцитический синдром, гепатоспленомегалия, нарушение белково-синтетической функции печени,

Таблица 28.3 Сравнительная характеристика вариантов сочетания

вирусных гепатитов В и D

95

многоволновой характер течения болезни с повторными обострениями, ранние признаки хронизации, которая наблюдается в 70—80% случаев, в 20% — болезнь имеет фульминантное течение.

Варианты течения HBV-инфекции и исходы острого вирусного гепатита В (табл. 28.4). Гепатит В течет хронически у 5—10% больных, преимущественно мужчин. Гепатит С наиболее склонен к хронизации, которая отмечается примерно у 50—70% больных, преимущественно женщин (табл. 28.5). При обоих заболеваниях существует риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В США ежегодно

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

96

регистрируют около 1200 случаев индуцированной гепатитом В гепатоцеллюлярной карциномы. Факторами высокого риска хронизации острого вирусного гепатита считаются: легкое течение заболевания, высокая репликативная способность вируса (HBV-ДНК в высоком титре, HbeAg), низкий иммунный ответ (СD4+/CD8+<3).

Хронические гепатиты. Новая классификация хронического гепатита рекомендована Международным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (1994 г.) и учитывает три категории оценки: этиологию, степень активности процесса и стадию заболевания (табл. 28.6). Руководствуясь этиологическим фактором, выделяют вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный (неустановленной этиологии) хронический гепатит. По мнению российских патологоанатомов, перечень этиологических факторов должен быть расширен. К хроническому гепатиту следует отнести также алкогольный гепатит (эта точка зрения разделяется не всеми патологоанатомами), наследственный (при недостаточности альфа1-анти- трипсина и болезни Вильсона) и гепатит смешанной этиологии. Этиологический критерий оценки и систематизации хронического гепатита дополняется двумя клинико-морфологическими — степенью активности процесса и стадией заболевания, определенными методом полуколичественного анализа. Все хронические гепатиты считаются активными. Степень активности процесса оценивается

спомощью индекса гистологической активности (ИГА) (индекса Knodell). В биоптате печени морфологом оцениваются перипортальные и мостовидные некрозы (0—10 баллов), внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0—4 балла), воспалительный инфильтрат в портальных трактах (0—4 балла), фиброз (0—4 балла). ИГА от 1 до 3 баллов соответствует хроническому гепатиту с минимальной активностью. При нарастании активности (ИГА 4—8 баллов) говорят о мягком течении хронического гепатита. ИГА 9—12 баллов соответствует хроническому гепатиту умеренной активности, а 13—18 баллов — тяжелому хроническому гепатиту.

При определении степени активности процесса следует учитывать проявления гепатита за пределами печени, особенно при вирусном и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления хронического гепатита, отражающие активность болезни, обусловлены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их

среакциями гиперчувствительности замедленного типа. У больных описаны узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии, экзантема типа крапивницы, макулопапулезная сыпь. Порой такая разнообразная клиническая картина маскирует патологию печени.

97

Таблица 28.6 Классификация хронического гепатита (1994)

Стадия хронического гепатита определяется полуколичественной оценкой выраженности фиброза печени. Цирроз печени рассматривается как необратимая стадия хронического гепатита. Следует также оценивать критерий активности цирроза (см. ниже).

Гистологически х р о н и ч е с к и й г е п а т и т В характеризуется сочетанием следующих признаков: гидропическая и баллонная дистрофия гепатоцитов, апоптозные тельца (тельца Каунсильмена), некрозы гепатоцитов, лимфо-макрофагальная инфильтрация как в паренхиме, так и в портальных трактах, гиперплазия и пролиферация купферовских клеток, а также выраженные в разной степени склероз (фиброз) портальных трактов. Характерны также прямые маркеры HBV-инфекции (матовостекловидные гепатоциты и песочные ядра гепатоцитов).

Гистологически х р о н и ч е с к и й г е п а т и т С характеризуется сочетанием следующих признаков: жировая дистрофия гепатоцитов, наряду с гидропической и баллонной, апоптозные тельца, выраженная гетерогенность (полиморфизм — разные размеры и форма) гепатоцитов; при этом некрозы гепатоцитов выражены слабо, преобладают перипортальные, лимфоидные агрегаты и фолликулы в портальных трактах и внутри долек, гиперплазия и пролиферация

98

купферовских клеток, расположение лимфоцитов в виде цепочек в синусоидах, поражение желчных протоков с их деструкцией и пролиферацией дуктул.

Ау т о и м м у н н ы й г е п а т и т имеет хроническое течение. Этиология не установлена. Развивается преимущественно (70%)

умолодых женщин. Наряду с поражением печени в сыворотке крови определяется широкий спектр аутоантител {антинуклеарные, к микросомальному антигену печени и почек, специфическому печеночному протеину (LSP), гладкой мускулатуре}, повышение IgG. Серологические маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Более чем

уполовины больных выявляется HLA-B8 в сыворотке крови. Приблизительно в 10% случаев заболевание начинается как острый гепатит,

уостальных пациентов начало заболевания стертое, течение постепенное. У 10—20% больных к моменту первичной диагностики имеются признаки декомпенсированного цирроза печени.

Морфологическая картина аутоиммунного гепатита соответствует тяжелому хроническому гепатиту. Характерно наличие лимфомакрофагальных инфильтратов с примесью большого количества плазматических клеток, а также появление в портальных трактах лимфоидных фолликулов, рядом с которыми могут формироваться макрофагальные гранулемы. Инфильтрат из портальных трактов может выходить в первую зону ацинуса, разрушая пограничную пластинку, образуя перипортальные или ступенчатые некрозы. Активное течение АИГ приводит к развитию мелкоузлового цирроза печени.

Алкогольное поражение печени. Граница между безопасным (полезным) и рискованным потреблением алкоголя, согласно данным разных экспертных групп, составляет ориентировочно 30г/день чистого алкоголя для мужчин и 16 г/день для женщин. Систематическое превышение данной границы с высокой долей вероятности влечет за собой появление соматических заболеваний, прямо или косвенно обусловленных алкоголем. В печени при этом возможно развитие алкогольного стеатоза, алкогольного гепатита и цирроза.

Алкогольный стеатоз печени (жировая дистрофия, ожирение печени). Под действием этанола в гепатоците происходит накопление жирных кислот (подавляется их окисление в цикле лимонной кислоты, увеличивается концентрация альфа-глицерофосфата) и эфиров холестерина (возрастает синтез и снижается катаболизм холестерина). Это вызывает ожирение гепатоцитов, которое является полностью обратимым в условиях абстиненции (прекращения приема алкоголя). Прием даже небольшого количества алкоголя приводит к развитию микровезикулярного стеатоза. При употреблении

99

значительных количеств алкоголя развивается макровезикулярный стеатоз. Изначально эти изменения локализуются в третьей зоне, но со временем могут захватывать весь ацинус.

Макроскопически печень увеличена (может достигать 4—6 кг), мягкая, желтого цвета, с сальным блеском на разрезе. Передний край закруглен. Образно такую печень называют ”гусиной”.

Гистологически при окраске гематоксилином и эозином во всех зонах ацинуса в цитоплазме гепатоцитов выявляются крупные, круглые, как бы штампованные, оптически пустые вакуоли на месте липидных капель. Это связано с растворением и удалением липидов из вакуолей при окрашивании ткани. Ядра гепатоцитов смещены на периферию цитоплазмы, распластаны. Клетки несколько напоминают перстень, поэтому иногда их называют перстневидными (не путать с опухолью). Для того чтобы подтвердить факт наличия жировой дистрофии, необходимо замороженные срезы окрасить суданом III. В этом случае липиды окрашиваются в оранжевый цвет.

Алкогольный гепатит. Развивается после 3—5-летнего систематического употребления алкоголя, но только у 35% больных алкоголизмом. Одним из механизмов поражения печени является прямое цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молекулой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубулином и актином (основными белками цитоскелета гепатоцита), трансферрином, коллагеном I и II типа, цитохромом P450-2E1, формируя стабильные соединения, способные длительно сохраняться в ткани печени, несмотря на завершение метаболизма этанола. Связывание ацетальдегида с основными белками цитоскелета может приводить к необратимому повреждению клеток, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепатоцитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками внеклеточного матрикса в пространстве Диссе способствуют фиброгенезу (активация клеток Ито) и приводят к развитию склероза. Обсуждается роль кислородных радикалов, образующихся в процессе метаболизма этанола, которые в сочетании с истощением пула глутатиона приводят к перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов. Образование гидроксиэтиловых радикалов, способных связываться с P450-2E1, формируя основной антиген аутоиммунитета при алкоголизме, способный индуцировать иммунный ответ, также является одним из факторов поражения печени и других органов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками также распознаются иммунной системой как неоантигены. Предполагается, что внепеченочная

100

циркуляция соединений ацетальдегида с белками может быть ответственна за алкоголь-индуцированное повреждение других органов

итканей при алкоголизме. В последние годы в патогенезе алкогольного гепатита обсуждается роль апоптоза. Основными механизмами апоптоза являются формирование стабильных соединений ацетальдегида с гистонами и ДНК, замедляющих клеточный цикл и окислительное стресс-воздействие свободных радикалов на ДНК гепатоцита с последующей ее фрагментацией.

Гистологически алкогольный гепатит характеризует сочетание следующих признаков: жировой и баллонной дистрофии гепатоцитов, появления внутриклеточных эозинофильных включений, что соответствует накоплению цитокератиновых промежуточных филаментов, известных как алкогольный гиалин или тельца Маллори (эти включения характерны, но не специфичны для алкогольного гепатита, они описаны также при первичном билиарном циррозе, болезни Вильсона, хроническом холестазе и печеночноклеточных опухолях), преимущественно с лейкоцитарной клеточной инфильтрацией (нейтрофилы накапливаются, главным образом, вокруг погибающих гепатоцитов, особенно с алкогольным гиалином), развития соединительной ткани вокруг центральных вен (перивенулярный фиброз), отдельных гепатоцитов (перицеллюлярный фиброз)

ив портальных трактах; иногда выявляются признаки холестаза. Макроскопически печень имеет пестрый вид, красная с окрашен-

ными желчью участками, размер ее нормальный или несколько увеличен, на разрезе часто видны мелкие узелки и фиброз, указывающие на начало формирования цирроза.

При частых эпизодах острой алкогольной интоксикации алкогольный гепатит прогрессирует в мелкоузловой цирроз печени, что наблюдается у 30% больных алкогольным гепатитом. Неблагоприятными прогностическими факторами считаются продолжающееся злоупотребление алкоголем, инфицирование вирусами гепатита В и/или С, наличие в генотипе аллеля 2*2 гена алкогольдегидрогеназы 2, кодирующего синтез суперактивного изофермента алкогольдегидрогеназы. Наличие такой ”патогенной триады” увеличивает риск развития цирроза печени почти в 100 раз.

Алкогольный цирроз печени (лаэннековский, мелкоузловой, монолобулярный) развивается у 8—20% интенсивно пьющих людей. Характеризуется прогрессирующим фиброзом печени, при котором тонкие прослойки соединительной ткани (септы) вторгаются в ацинус как со стороны центральных вен, так и со стороны портальных трактов, дробя паренхиму на мелкие, одинаковых размеров (моно-

101

морфные) фрагменты. Эти фрагменты со всех сторон окружены соединительной тканью, в них нарушена радиальная ориентация балок, отсутствует центральная вена, отмечается узловая регенерация гепатоцитов. Их называют ложными дольками, или узлами-регенератами.

В клинике у больных алкогольным циррозом печени ведущим является синдром портальной гипертензии (см. ниже). Причиной смерти может явиться кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода или желудка, тромбоз воротной вены, печеночная кома.

Цирроз печени находится в первой десятке причин смерти в мире. К развитию цирроза печени могут приводить не только заболевания печени, но и ряд системных болезней. Цирроз печени характеризуется следующими признаками: диффузный фиброз (в виде тонких прослоек или широких септ) и деформация органа, нарушение долькового строения паренхимы печени, образование узлов-регенератов (ложных долек) вследствие регенерации гепатоцитов, дистрофия

инекроз гепатоцитов, воспалительная инфильтрация в паренхиме

исептах. Ведущим звеном в патогенезе цирроз печени является некроз гепатоцитов и воспалительная реакция, что приводит к прогрессирующему фиброзу стромы с перестройкой структуры органа, нарушением кровообращения (синусоидальный блок и реорганизация сосудов с образованием шунтов между притекающей и оттекающей кровью в обход печени) и выраженной регенерацией гепатоцитов.

Этиология определяет морфогенез поражения печени. В зависимости от этиологии различают наследственные и приобретенные циррозы (слайд). Среди приобретенных циррозов печени выделяют токсический, чаще алкогольный цирроз печени (30—35%), инфекционный, чаще вирусный цирроз печени (15—20%), билиарный, обменно-алиментарный, дисциркуляторный, криптогенный и смешанного происхождения. К наследственным циррозам печени относят цирроз печени при гемохроматозе, болезни Вильсона, недостаточности альфа1-антитрипсина и др.

По макроскопической картине выделяют крупноузловой, мелкоузловой и смешанный цирроз печени. Критерием являются размеры узлов-регенератов (при мелкоузловом — не превышают 3 мм, при крупноузловом — могут достигать нескольких сантиметров) и толщина септ. Этот подход к классификации не представляет ценности для клиницистов, так как не отражает этиологию процесса.

Гистологически различают монолобулярный, мультилобулярный

имономультилобулярный цирроз печени. Критерием являются особенности строения узлов-регенератов. При монолобулярном циррозе печени узлы-регенераты строятся на основе одной раздроблен-

102