Клинические проявления при введении парентеральных растворов, содержащих механические включения

Клинические проявления при вве­дении препаратов, содержащих MB, изучены достаточно полно. Ослож­нения могут проявляться в виде фле­битов, головной боли, Аллергичес­ких реакций, закупорки вен вплоть до некроза тканей, гранулематозного воспаления легких, иногда со смертельным исходом [16,19,23].

Описанные в литературе наблюде­ния подтверждены результатами ис­следований на экспериментальных животных. Крахмальные гранулы, введенные им внутривенно, вызыва­ют повышение артериального давле­ния, понижение венозного давления и даже смерть. В опытах на кроликах введение частиц стекла приводило к развитию патологических реакций в легочных капиллярах, лимфатичес­ких узлах, селезенке и печени. Внут­ривенное введение эксперименталь­ным животным хлопковых волокон сопровождалось образованием фа-нулем в артериях бронхов и легких.

Источники загрязнения продукта механическими включениями

Для эффективной борьбы с MB необходимо прежде всего понять откуда они возникают. Источники загрязнения продукции MB ©ыли разделены Borchert и соавт. [34) на четыре основных группы:

1. Материалы первичной упаковки парентеральных растворов.

2. Производственные факторы.

3. Субстанции лекарственных ве­дете.

4. Группа источников, не подлежа­щих прямому контролю со стороны производителя.

Источниками частиц в первой группе являются резиновые пробки, стеклянные ампулы, флаконы, бу­тылки или пластиковые пакеты. Среди источников MB в паренте­ральных лекарственных средствах резиновые пробки упоминаются на­иболее часто [1]. Это объясняется рядом причин. В частности, MB фиксируются на поверхности про­бок в результате электростатических изменений в резине. В раствор могут попадать фрагменты пробок, образу­ющиеся при их изготовлении, мытье и сушке в моечных машинах и транс­портировке к укупорочной машине. Иногда лекарственные препараты загрязняются капельками силиконо­вого масла, применяемого в укупо­рочных машинах в качестве смазки для облегчения поступления в них пробок. Уже после укупорки флако­на пробкой частицы могут образо­ваться по причине миграции компо­нентов резины, концентрация которых превышает предел растворимос­ти, или из-за продуктов разрушения образовавшиеся продуктов. Причиной загрязнения раствора могут быть и вещества, экстрагируемые из материала полимерной упаковки.

В связи с этим ответственным являются входной контроль и операции подготовки к работе компонентов первичной упаковки. Чистота первичных Упаковочных материалов по содержанию MB-га­рантия качества готовой продукции

[1,16].

Во вторую группу входят такие производственные факторы, как чи­стота воздуха производственных по­мещений, скорость воздухообмена, фильтры, технологическое оборудо­вание, персонал и качество санитар­ной обработки помещений и обору­дования [16,34].

Чистота окружающей среды и обо­рудования - одно из критических требований GMP: качество продук­ции определяется технологией, орга­низацией и ведением производства, в т.ч. чистотой технологических сред [26]. Согласно правилам GMP, раз­личные операции по подготовке компонентов, продукта и наполне­нию должны выполняться в раздель­ных зонах внутри чистого помеще­ния. Для производства стерильных лекарственных препаратов выделя­ют 4 типа зон:

Тип А. Локальные зоны для опе­раций с высокой степенью риска, например, наполнения продуктом', укупорки, вскрывания ампул. Как правило, такие условия обеспечива­ются рабочей зоной с ламинарным потоком воздуха.

Тип В. Для асептической подготовки и напорлнения - пространство, окружающие зону А.

Типы С и D. Чистые зоны для выполнения менее ответственных Этапов производства стерильных продуктов, таких как приготовление растворов и компонентов (мате-пиалов первичной упаковки) [10,15,17,18,25,35,39].

Важным аспектом в производстве стерильных лекарственных препара­тов является мониторинг содержа­ния частиц в воздухе классифициро­ванных помещений в "функциони­рующем состоянии" [37,39]. Резуль­таты мониторинга должны входить в комплект документации, сопровож­дающей выпуск серии продукта [35].

Еще одним источником частиц яв­ляется оборудование с которым продукт непосредственно контакти­рует: сосуды для приготовления рас­творов, трубопроводы, оборудова­ние для наполнения, клапаны, уста­новки для получения воды, баки для хранения и т.д. Частицы могут по­пасть в готовый продукт на любой стадии процесса производства, та как отделение частиц от различных поверхностей может быть вызван трением, коррозией, эрозией и воздействием растворителей.

С точки зрения возможного загрязнения парентерального раствора МВ, чрезвычайно важной в технологическом процессе является стадия фильтрования. Одно из основных требований предъявляемых к фильтрационным материалам, - отсутствие выделения в препарат механиче­ских частиц [22]. Волокна фильтрующего материала, например, асбес­та могут попасть в раствор на стадии фильтрации через асбестоцеллюлозные фильтры. В этой связи следует отметить, что Правилами GMP ВОЗ (1992 г.) использование асбестсодержаших фильтров не допускает­ся [5]. В соответствии с ОС Юм 42-510-98 "Правила организации про­изводства и контроля качества ле­карственных средств (GMP)", фильтруюший материал не должен влиять продует; применение фильтров, содержащих асбест, разрешается в исключительных случаях при обяза­тельном использовании конечного мембранного фильтра с размером юр не более 0,22 мкм. Процессы фильтрования в фармацевтическом производстве должны обеспечивать освобождение раство­ров от тех примесей, которые могут попасть в них из воздуха или других источников. В воздухе могут нахо­диться механические и биологичес­кие частицы различного размера. Основная задача очистки растворов — максимальное их освобождение от посторонних MB, в т.ч. от частиц капилляропроходимых размеров (5-8 мкм). Что касается микробиологиче­ских загрязнений, то их отсутствие или снижение общего числа микро­организмов путем микрофильтрации через мембрану — это профилактика пирогенности готовых растворов, тогда как термическая стерилизация — гарантия их стерильности. В фар­мацевтическом производстве стери­лизующее фильтрование с помощью мембран представляет собой выс­ший по тонкости процесс отделения раствора лекарственного средства от механических и бактериальных час­тиц. Поскольку именно к паренте­ральным лекарственным формам предъявляются наиболее высокие требования по чистоте и стерильнос­ти, мембранные фильтры нашли ши­рокое применение в производстве препаратов, вводимых в кровяное русло [14,22]. Необходимо, однако, учитывать, что все фильтрационные мероприятия, особенно мембранная микрофильтрация, имеют смысл при максимальном обеспечении асепти­ческой технологии. На современном этапе ярго означает организацию и проведение всех работ с учетом тре-вованийОМР|2|.

После фильтрования, на стадии разлива в первичную упаковку (стек­лянные бутылки или пластиковые пакеты, флаконы), парентеральные растворы вновь подвергаются повы­шенному риску загрязнения MB и микроорганизмами, поскольку не­которое время находятся в сопри­косновении с воздухом помещения и персоналом, выполняющим данную операцию. Поэтому, в соответствии с правилами GMP, операцию напол­нения раствором следует проводить в помещении класса чистоты А с си­стемой ламинарного потока воздуха (10,15,17,18,25].

Основным источником загрязне­ния частицами воздуха в зоне разли­ва является персонал [26,37]. Это объясняется структурой кожи человека и динамикой ее изменения На ружный покров кожи состоит и ^ВСП множества чешуек размером поояп ка микрометра и десятков микромГ тров. Они постоянно отделяются с поверхности кожи, а затем дробятся на более мелкие частицы. При дви­жении в чистых помещениях персо­нал в халатах и лабораторной одежде пе выделяет в окружающую среду в _Тц среднем 2 млн. частиц размером 0,5 мкм и более, 300 тыс. частиц разме- _п< ром 5 мкм и более, 160 частиц, на ко- _х< торых находятся микроорганизмы. в

Мощным источником выделения частиц являются нос и рот человека. Интенсивность выделения резко возрастает при разговоре, особенно с во время громкой речи и крика. Эти частицы подхватываются естествен­ным восходящим конвекционным потоком воздуха, окружающим че­ловека. Далее они распространяются по всему объему помещения и оседа­ют на оборудовании, материалах, продукте, ограждающих конструк­циях, других работниках и т.д. [26]. Число частиц, выделяемых в окру­жающую среду, помимо индивиду­альных особенностей человека, за­висит от характера производствен­ной деятельности, поведения персо­нала во время работы, использова­ния технологической одежды.

По данным различных авторов, вклад персонала в загрязнение гото­вых лекарственных средств составля­ет от 20 до 80% [31J. Чтобы воспре­пятствовать попаданию MB, источ­ником которых является персонал, в препарат для парентерального при­менения, необходимо выполнять тре­бования правил GMP, что позволяет свести до минимума образование, пе­ренос и осаждение частиц [27].

Уровень содержания частиц в го­товом продукте часто рассматрива­ется как критерий организации и ве­дения процесса производства парен­теральных растворов. Считается, что значительное повышение количест­ва MB в препаратах свидетельствует о недостаточном контроле конечно­го продукта или технологического процесса [13,34].

К третьей группе источников за­грязнения относятся исходные суб­станции, используемые в производ­стве парентеральных препаратов.

Таким образом, обеспечение вы­сокого качества лекарственной помо­щи больным определяется совершен­ствованием не только технологии и контроля чистоты стерильных раство­ров, но и условий и техники паренте­рального введения препаратов. Это особенно важно при проведении ин­тенсивной инфузионной терапии и лечении послеоперационных и ослаб­ленных больных [23].