Тема 7. Молекулярные механизмы передачи сигнала в клетку. Основные механизмы внутриклеточной сигнализации.
Цель: Изучение молекулярных механизмов межклеточной сигнализации, основных этапов передачи сигналов в клетку, способов доставки сигнальных молекул к клеткам.
Задачи обучения:
Изучить способы передачи в клетку внешних сигналов и механизмов клеточного ответа.
Изучить роль вторичных мессенджеров в системе жизнеобеспечения клеток.
Основные вопросы темы:
1. Роль сигнализации для жизнедеятельности клеток
2. Общая характеристика сигнальных молекул.
3.Общая характеристика семейства мембраносвязанных и внутриклеточных рецепторов.
4. Этапы передачи сигналов.
5. Характеристика вторичных мессенджеров.
Информационный блок
Для нормальной жизнедеятельности любого организма составляющие его клетки, подобно людям в социуме, должны чутко реагировать на меняющуюся ситуацию, регулируя свою работу в зависимости от окружающих условий.
Клетка изменяет активности своих ферментов в ответ на получаемые ею из внешней среды специфические сигналы. Эти сигналы представляют собой определенные низкомолекулярные вещества (лиганды), связывающиеся со специальными участками клеточной поверхности – рецепторами. В организме человека лигандами являются, например, нейротрансмиттеры, которые выделяются в синаптических щелях нервными клетками в ответ на нервный импульс, а также вещества, секретируемые другими клетками в окружающую их среду.
Рисунок 1 Основные механизмы трансмембранной передачи сигнальной информации:
I - прохождение растворимой в жирах сигнальной молекулы через клеточную мембрану;
II - связывание сигнальной молекулы с рецептором и активация его внутриклеточного фрагмента; III - регулирование активности ионного канала; IV - передача сигнальной информации с помощью вторичных передатчиков.
1 - лекарство; 2 - внутриклеточный рецептор; 3 - клеточный (трансмембранный) рецептор; 4 - внутриклеточное превращение (биохимическая реакция); 5 - ионный канал; 6 - поток ионов; 7 - вторичный посредник; 8 - фермент или ионный канал; 9 - вторичный посредник.
Первый механизм (участок I на рисунке 1) – растворимая в липидах сигнальная молекула проходит через клеточную мембрану и активирует внутриклеточный рецептор (например, фермент). Так действует оксид азота, ряд жирорастворимых гормонов (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны и тиреоидные гормоны) и витамин D. Они стимулируют транскрипцию генов в ядре клетки и, таким образом, синтез новых белков. Механизм действия гормонов заключается в стимуляции синтеза новых белков в ядре клетки.
Второй механизм передачи сигнала через клеточную мембрану (участок II на рисунке 1) – это связывание с клеточными рецепторами, имеющими внеклеточный и внутриклеточный фрагменты (то есть трансмембранными рецепторами). Внеклеточная и внутриклеточная части подобных рецепторов связаны полипептидным мостиком, проходящим через клеточную мембрану. Внутриклеточный фрагмент обладает ферментативной активностью, которая повышается при связывании сигнальной молекулы с рецептором. Соответственно возрастает скорость внутриклеточных реакций, в которых участвует этот фрагмент.
Третий механизм передачи информации – действие на рецепторы, регулирующие открытие или закрытие ионных каналов (участок III на рисунке 1). К естественным сигнальным молекулам, взаимодействующим с такими рецепторами, относятся, в частности, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, аспартат, глутамат и другие. При их взаимодействии с рецептором происходит увеличение трансмембранной проводимости для отдельных ионов, что вызывает изменение электрического потенциала клеточной мембраны. Например, ацетилхолин, взаимодействуя с н-холинорецепторами, увеличивает вход в клетку ионов натрия и вызывает деполяризацию и мышечное сокращение. Взаимодействие гамма-аминомасляной кислоты со своим рецептором приводит к повышению поступления ионов хлора в клетки, усилению поляризации и развитию торможения (угнетения) центральной нервной системы. Этот механизм передачи сигналов отличает быстрота развития эффекта (миллисекунды).
Четвертый механизм передачи химического сигнала реализуется через рецепторы, активизирующие внутриклеточный вторичный передатчик (участок IV на рисунке 1). При взаимодействии с такими рецепторами процесс протекает в четыре этапа. Сигнальная молекула распознается рецептором на поверхности клеточной мембраны, в результате их взаимодействия рецептор активизирует G-белок на внутренней поверхности мембраны. Активизированный G-белок изменяет активность либо фермента, либо ионного канала. Это приводит к изменению внутриклеточной концентрации вторичного посредника, через который уже непосредственно реализуются эффекты (изменяются процессы обмена веществ и энергии). Такой механизм передачи сигнальной информации позволяет усилить передаваемый сигнал. Так если взаимодействие сигнальной молекулы (например, норадреналина) с рецептором длится несколько миллисекунд, то активность вторичного передатчика, которому рецептор передает по эстафете сигнал, сохраняется в течение десятков секунд.
Вторичные посредники – это вещества, которые образуются внутри клетки и являются важными компонентами многочисленных внутриклеточных биохимических реакций. От их концентрации во многом зависит интенсивность и результаты жизнедеятельности клетки и функционирование всей ткани. Каким же образом первичные мессенджеры оказывают влияние на активность белков и, тем самым, на активность клетки?
Для этого внешний по отношению к клетке сигнал должен превратиться во внутренний. Ключевую роль в таком процессе играют образующиеся внутри клетки вторичные мессенджеры, которых на удивление мало. Главенствующую роль среди них играет циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), открытый в 1958 г. Э.Сазерлендом и Т.Роллом.
Это соединение образуется из знаменитой АТФ – аденозинтрифосфорной кислоты, которую часто называют «энергетической разменной монетой» клетки. Как известно, АТФ состоит из азотистого основания аденина, пятиуглеродного циклического сахара и трех остатков фосфорной кислоты. Химические связи между фосфорными остатками богаты энергией. Практически все внутриклеточные процессы, начиная от синтеза белков и кончая мышечным сокращением, получают энергию за счет отщепления одной или двух фосфатных групп АТФ.
Циклический аденозинмонофосфат образуется с помощью фермента аденилатциклазы, который отщепляет от АТФ два остатка фосфорной кислоты, а последний, третий, остаток замыкает через два атома кислорода на сахар рибозу, входящий в состав аденозина. Это удивительное вещество играет роль универсального вторичного мессенджера (посредника).
Наиболее известными вторичными посредниками кроме цАМФ являются циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, калия, диацилглицерол и инозитолтрифосфат.
Какие воздействия могут реализовываться с участием вторичных посредников?
цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее.
Диацилглицерол, инозитолтрифосфат и ионы кальция участвуют в реакциях, которые возникают в клетках при возбуждении некоторых типов адрено- и холинорецепторов.
цГМФ участвует в расслаблении гладких мышц сосудов, стимулируя образование оксида азота в эндотелии сосудов под влиянием ацетилхолина и гистамина.
Таким образом, как транспортные системы, так и механизмы передачи сигнала участвуют в реализации и выполнении двух основных функций (задач) клетки: поддержание стабильности “системы жизнеобеспечения” и выполнение специальных функций.
Рис.2. Главные механизмы образования внутриклеточных мессенджеров
Самостоятельная работа студентов :
Раб.1. В схематической форме составить четыре этапа Четвертого механизма передачи химического сигнала в клетку.
Раб.2. Рассмотреть и подготовить схему «Главные механизмы образования внутриклеточных мессенджеров» к итоговому контролю занятия.
Виды контроля:
1. Контроль исходного уровня знаний
2. Разбор результатов самостоятельной работы студентов
3. Контроль итогового уровня знаний
Методы обучения и преподавания: проведение практических занятий, работа с компьютерными моделями и микропрепаратами.