678 Стоник, толстиков

возле Мальдивских островов, из 400 кг которой получили ещё 10 мг спонгистатина, после чего за­вершили установление строения и приступили к изучению особенностей физиологического дей­ствия этого макролида. Ингибирующая доза, вы­зывающая гибель 50% опухолевых клеток, была равна 10^-10 М (в отношении клеток рака прямой кишки) и 10^-12 М (в отношении клеток рака гру­ди). В опытах на животных со смертельными зло­качественными опухолями при введении спонги­статина в дозе 25 мкг/кг наблюдали 70%-ное вы­живание.

В настоящее время около 12 природных соеди­нений с активностью, во многих случаях сравни­мой с активностью спонгистатина, изучаются в качестве потенциальных противоопухолевых ле­карств, находясь на разных стадиях клинического тестирования [3] (таблица).

Более 500 новых природных соединений было выделено в Тихоокеанском институте биооргани­ческой химии ДВО РАН, установлено их химиче­ское строение, включая во многих случаях и абсо­лютную стереохимию. Более того, открыты (ино­гда совместно с конкурирующими научными группами из США и Японии) новые структурные группы таких веществ. В их числе тритерпеновые гликозиды даммаранового ряда - гинзенозиды (женьшень, конец 60-х годов XX в.), неголостано-вые гликозиды из голотурий (середина 80-х), бипо-

лярные (двуголовые) сфинголипиды (1988), липо-полисахариды с необычными сахарами из морскю бактерий (совместно с Институтом органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, середина 80-х) стероидные олигогликозиды из губок (2004), ал-калоидостероиды (2004), необычные липиды А из морских бактерий (2004), алкалоидолипиды (2005). Получено более 100 новых полярных стеро­идов, около 150 тритерпеновых гликозидов, боль­шие серии алкалоидов, липидов, пептидов, фе-нольных и хиноидных метаболитов, в том числе мощные антиоксиданты, иммуномодуляторы, ге-патопротекторы и другие ценные природные со­единения из морского и наземного биологическо­го сырья. Изучены молекулярные механизмы дей­ствия, осуществлены полные синтезы, подробно исследована физиологическая активность целогс ряда наиболее интересных веществ. Так, для перво­го представителя биполярных сфинголипидоподоб-ных метаболитов, ризохалина (рис. 1, б) из тропи­ческих губок, обнаружены противогрибковые свойства, в том числе в отношении устойчивых к известным лекарствам грибов - возбудителей ми­козов у больных СПИДом. У алкалоидов из асци-дий поликарпина (рис. 1, в) и варацина С (рис. 1, г) -высокая противоопухолевая активность, причём последнее соединение превосходит по своей ток­сичности для опухолевых клеток известный док-сорубицин и имеет более высокую активность е

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78 № 8 2008

ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЗДАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ... 679

кислотной среде, что связано с некоторой избира­тельностью в отношении опухолей по сравнению с нормальными тканями. В самом деле, известно, что многие опухоли подкисляют себя из-за повы­шенного гликолиза. Гликозиды из промысловых голотурий, например кукумариозид (рис. 1, д), оказались мощными стимуляторами клеточного иммунитета, а окисленные стероиды из морских звёзд, в том числе астеросапонин Р, (рис. 1, е), -стимуляторами развития отростков (нейритов) клеток нервной ткани.

Результаты фундаментальных исследований, выполненных в Тихоокеанском институте биоор­ганической химии ДВО РАН, стали основой при­кладных разработок, в частности, здесь были со­зданы новые лекарства, биологически активные добавки к пище, диагностикумы, ветеринарные средства и биохимические препараты. Так, мно­голетнее изучение хиноидных пигментов из мор­ских ежей привело к созданию новых лекарствен­ных препаратов - гистохрома для кардиологии и гистохрома для офтальмологии, которые, в особен­ности последнее, широко применяются в практиче­ской медицине в нашей стране на протяжении по­следних пяти лет [4].

Изучение экстрактов наземных растений Даль­него Востока России привело после соответству­ющих фармакологических и клинических испы­таний к разработке нового медицинского препа­рата гепатопротекторного действия - максара, недавно разрешённого к производству и примене­нию в России. В настоящее время при поддержке государственного контракта завершаются техно­логические испытания и готовится к выпуску пер­вая опытно-промышленная партия этого отече­ственного препарата. Заключительным этапом изучения уникальных ферментов-протеиназ из отходов переработки морепродуктов стало созда­ние нового лекарственного средства ранозажив-ляющего действия - коллагеназы КК. При под­держке программ Президиума РАН "Фундамен­тальные науки - медицине" и "Молекулярная и клеточная биология" и с помощью государствен­ного контракта ведётся разработка нового иммуно­стимулирующего средства - кумазида, а также новой лекарственной формы "гистохром синтети­ческий для кардиологии" и ряда других перспектив­ных препаратов [4]. Среди биологически актив­ных пищевых добавок, созданных дальневосточны­ми учёными, наиболее известны безалкогольные бальзамы серии "Гербамарин" (четыре типа баль­замов разной направленности), а также полисаха-ридный препарат зостерин из морских трав [4].

В Новосибирском институте органической хи­мии СО РАН успешно развиваются фундамен­тальные и ориентированные фундаментальные исследования, направленные на получение новых

физиологически активных соединений с помо­щью синтетических трансформаций природных соединений. Они продолжают славные традиции выдающихся отечественных фитохимиков, на разработки которых в значительной мере опира­лась фармацевтическая промышленность Совет­ского Союза. Следует заметить, что и сейчас та­кой путь создания новых лекарств остаётся в чис­ле ведущих в мире.

В качестве исходных соединений (синтонов) сибирские учёные используют доступные вторич­ные метаболиты из наземных растений, произ­растающих на территории России. В их числе та­кие известные соединения, как бетулин из коры берёз (в ней он содержится в количестве до 30% от сухого веса), глицирризиновая кислота, проду­цируемая солодками, олеаноловая и урсоловая кислоты из жома клюквы, облепихи и других ягод. Ламбертиановая и левопимаровая кислоты, резвератрол могут быть получены из хвои, живи­цы и коры некоторых хвойных растений, абиети­новая кислота - из канифоли, а доступные и де­шёвые монотерпеноиды (а- и (3-пинены, лимонен и многие другие) - из эфирных масел растений.

Солодки и особенно их корни (лакричный ко­рень) широко известны своими целебными свой­ствами и применяются уже около 2500 лет. Они обладают адаптогенными, противоязвенными, тонизирующими свойствами и содержат глицир-ризиновую кислоту в качестве главного физиоло­гически активного компонента. В приведённой на рис. 2, а формуле стрелками обозначены те фраг­менты молекулы (сайты), которые подверга­лись химическим модификациям в исследованиях химиков-синтетиков из Новосибирска. Так, при присоединении двух остатков аминосахаров к уг­леводной цепи в этом соединении им удалось по­лучить вещества, ингибирующие вирус атипич­ной пневмонии (SARS), эпидемия которой, по предсказаниям специалистов, может привести к гибели миллионов людей. Другие превращения в углеводной цепи глицирризиновой кислоты дава­ли вещества, обладающие противовирусными свойствами по отношению к таким опаснейшим вирусам, как вирус иммунодефицита человека, вирус Эбола, марбургский вирус. В результате модификации полициклического агликона удалось синтезировать химические соединения, способ­ные регулировать натрий-калиевый обмен [5].

Интересным свойством глицирризиновой кис­лоты является её способность образовывать соединения с различными низкомолекулярными лекарственными веществами (фармаконами). Такие клатраты общей формулы (рис. 2, б), полу­ченные сибирскими учёными, обладают замеча­тельными свойствами. Будучи, по сути дела, нано-капсулами, несущими в себе физиологически

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78 № 8 2008

680

стоник, толстиков

активные компоненты, они защищают свое со­держимое от быстрой метаболической дезакти­вации и обеспечивают его доставку к рецепторам и тканям. В результате можно в несколько раз снизить дозы известных лекарственных препара­тов, уменьшить их побочное действие и усилить лечебный эффект. Это нанотехнологическое на­правление представляется нам весьма перспек­тивным [6].

Из бетулина были синтезированы высокоак­тивные производные бетулоновой кислоты: бету­лавир (рис. 2, в) - новый перспективный кандидат

в лекарственные препараты для лечения иммуно-дифицита человека - и Р-аланинамид бетулоно­вой кислоты (рис. 2, г). Бетулавир эффективно ингибирует вирус иммунодефицита человека (ин-гибирующая концентрация 2.6 нМ), являясь од­ним из самых активных ингибиторов из всех изу­ченных к настоящему времени противовирусных соединений. Второе из названных соединений способно задерживать рост первичного опухоле­вого узла и значительно снижать количество ме-тастазных узлов в лёгких и печени подопытных животных с привитыми злокачественными опу­холями, одновременно оно проявляет органопро-

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78 № 8 2008

ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЗДАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ...

681

тективные свойства на фоне экспериментальной полихимиотерапии. Эти свойства позволили пред­ложить его в качестве корректора токсических эффектов цитостатиков [7].

Из ламбертиановой кислоты (рис. 2, е) путём точечных трансформаций удалось получить со­единения д и ж, первое из которых обладает ноо-тропными свойствами. Как известно, ноотропные препараты - это класс физиологически активных соединений, улучшающих высшие функции го­ловного мозга, в том числе умственную работо­способность, и не имеющих побочных эффектов, присущих психостимуляторам [8]. Соединение ж показало высокую противолейкемическую ак­тивность [9].

Химиками из Новосибирского института орга­нической химии СО РАН были синтезированы многие сотни новых физиологически активных соединений, открыты необычные перегруппи­ровки и другие превращения органических соеди­нений. Эти исследования существенно обогатили органическую химию природных соединений и создали научные основы для разработки новых эффективных лекарств.

ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРОБЛЕМЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИРОДНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

Недавно в этой области наметились новые тенденции. Одна из них связана с появлением но­вого научного направления - метаболомики. Это системное изучение низкомолекулярных метабо­литов, своего рода химических "отпечатков паль­цев", которые оставляют в организме специфиче­ские внутриклеточные процессы [10]. Предметом исследования здесь является метаболом - набор всех низкомолекулярных метаболитов организ­ма. В январе 2007 г. американские учёные, выпол­нявшие метаболомный проект в отношении Homo sapiens, сообщили об идентификации 2500 эндо-метаболитов, 1200 лекарственных соединений и 3500 соединений пищевого происхождения в ор­ганизме человека [11]. Появились и подразделы метаболомики - липидомика (наука о всех липи-дах организма), гликомика (наука об углеводах) и др. Метаболомные исследования стали возмож­ными только после революционного прогресса разделительных и идентификационных методов в конце прошлого - начале нынешнего века. Сле­дует подчеркнуть, что данные исследования нахо­дятся пока на начальном этапе развития и ограни­чиваются в основном изучением метаболома че­ловека. Метаболомы всех других обитателей планеты остаются пока мало изученными. С ме-таболомикой тесно связана так называемая мета-бономика - наука о динамических изменениях ме-таболомов в ответ на патофизиологические сти­мулы и генетические трансформации. Она также

основана на применении современных достиже­ний ЯМР, масс-спектроскопии и высокоэффек­тивной хроматографии. Эта новая научная об­ласть открывает самые широкие перспективы для диагностики различных заболеваний, вклю­чая генетические. Очевидно, что исследования по поиску и идентификации природных соединений в различных биологических объектах, изучению их сезонной динамики, колебаний в их концентрациях в зависимости от других факторов становятся важ­ными компонентами метаболомных проектов.

Другая тенденция также связана с повышени­ем эффективности методов исследования природ­ных соединений. Она заключается в возрастании удельного веса исследований минорных вторич­ных метаболитов, содержащихся в экстрактах в количествах менее чем 0.0001%. Некоторые из них обладают высокой физиологической актив­ностью, подобно упомянутым выше морским су-перцитотоксинам - спонгистатину, доластатину и др. Так называемые "активные метаболиты" -промежуточные продукты в биосинтезе различ­ных природных соединений - практически не на­капливаются в сколько-нибудь заметных количе­ствах в организмах-продуцентах и также являют­ся минорными метаболитами. Идентификация минорных метаболитов - важный путь к понима­нию механизмов и направлений биосинтетиче­ских превращений и к изучению биохимической комбинаторики вторичного обмена, тесно связан­ной с эволюционным поиском новых химических средств адаптации в живых системах.

Открытие экстремально высокой физиологи­ческой активности у целой серии минорных мета­болитов морского и наземного происхождения делает всё более востребованным полный асим­метрический органический синтез природных со­единений. Кроме того, что такой синтез совер­шенствует методологию органической химии и является интеллектуально очень привлекатель­ным, в ряде случаев - это единственный способ сделать доступными для фармакологического и клинического тестирования перспективные для медицины природные соединения. Как правило, синтоном в таком синтезе могут выступать дру­гие простые природные соединения или продук­ты, полученные из них в результате химических трансформаций, протекающих с сохранением асим­метрии. В России, к сожалению, работы по пол­ному асимметрическому синтезу природных со­единений и их аналогов весьма ограниченны. Для их интенсификации нужны специальные межве­домственные программы, поддержка существую­щих центров исследований в области органиче­ского синтеза, затраты на приобретение совре­менных, в том числе хиральных, синтонов и реагентов.

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78 № 8 2008

682

стоник, толстиков

Тесная связь между всесторонним изучением природных соединений и медициной рождает многие проблемы в области практической реали­зации результатов фундаментальных исследова­ний. Особенно это относится к разработке новых лекарственных препаратов. Действительно, в на­стоящее время на фармацевтическом рынке Рос­сии менее 30% лекарств отечественного произ­водства, среди препаратов сердечно-сосудистого действия - их всего 11%, противоопухолевого действия - 18%, психотропных препаратов - 24% (данные П.В. Лопатина, 2007). Исправить ситуа­цию может только усиление внимания к разви­тию исследований в области биоорганической хи­мии природных соединений и других биомолекул, молекулярной биологии и органического синте­за, государственная поддержка, заинтересован­ность в создании новых препаратов со стороны фармацевтической промышленности, совместная и активная работа Российской академии наук и Российской академии медицинских наук.

В последнее время открыто много экстре­мально активных веществ. Некоторые из них в качестве потенциальных БАС проходят в настоя­щее время доклиническую или даже клиниче­скую стадию изучения. Появляются препараты с такими биологически активными субстанциями, килограммового (а иногда и граммового) количе­ства которых достаточно, чтобы обеспечить по­требность страны. Их производство - это уже не малотоннажная, а микротоннажная химия. Нара­ботка таких БАС, как правило, требует неболь­ших производственных площадей, но может быть осуществлена только персоналом высочайшей квалификации. Её можно проводить, например, с использованием опытно-экспериментальных уста­новок и опытных производств институтов РАН или РАМН. В целом создание и развитие существую­щих опытных производств - это необходимый этап в инновационной деятельности, требующий всесторонней поддержки.

Наконец, практическое применение результа­тов как биологических, так и химических иссле­дований природных соединений в значительной степени зависит от биотестирования. Желатель­но расширить число, улучшить материальное обеспечение и скоординировать работу лабора­торий, занимающихся изучением физиологиче­ского действия тех или иных соединений на виру­сы, различные клетки и ткани. В стране, по наше­му мнению, должно быть больше современных вивариев с лабораторными животными, центров доклинических исследований, медицинских учре­ждений, которым дано право клинической апро­бации новых препаратов.