ответы на коллоки / бхгормоны

1.Общее понятие о гормонах.

Гормоны- это биологически активные вещества, выделяемые специальными эндокринными железами в ответ на специфические стимулы, которые секретируются в кровь и доставляются к тканям-мишеням, которые имеют специфические белковые молекулы-рецепторы к данному гормону, а рецепторы передают сигнал от первичного посредника или гормона внутрь клетки.

Гормоны, органические соединения, вырабатываемые определенными клетками и предназначенные для управления функциями организма, их регуляции и координации.

2.Классификация гормонов по хим.строению и по био функциям.

9.Структурно-функциональная организация G-белков.

-белки (ГТФ-связывающие белки) — универсальные посредники при передаче сигналов от рецепторов к ферментам клеточной мембра­ны, катализирующим образование вторичных посредников гормонального сигнала. G-белки - олигомеры, состоящие из α, β и γ-субъединиц. Каждая α-субъединица в составе G -белка имеет специфические центры: связывания ГТФ или ГДФ; взаимодействия с рецептором;

• связывания с βγ-субъединицами; фосфорилирования под действием протеин­киназы С; взаимодействия с ферментом аденилатциклазой или фосфолипазой С.

В структуре G -белков отсутствуют α-спиральные, пронизывающие мембрану домены. G -бел­ки относят к группе «заякоренных» белков 

Положение G-белков в мембране.Для ассоциации G-белков важно ацилирование α-протомеров алифатическими радикалами жирных кислот, миристиновой кислоты (М) или изопреновой. γ-Субъединица G-белка имеет геранил-геранильную группу (Г), связанную тиоэфирной связью с остатком цистеина С-конца.

Цикл функционирования G-белка.R_s — рецептор; Г — гормон; АЦ — аденилатциклаза.

Регуляция активностиG -белков

Различают неактивную форму G -белка - комплекс αβγ-ГДФ и активированную форму αβγ -ГТФ. Активация G-белка происходит при взаимодействии с комплексом активатор-рецеп­тор, изменение конформации G-белка снижает сродство α-субъединицы к молекуле ГДФ и уве­личивает к ГТФ. Замена ГДФ на ГТФ в актив­ном центре G-белка нарушает комплементарность между α-ГТФ и βγ-субъединицами. Рецептор, связанный с сигнальной молекулой, может активировать большое количество моле­кул G-белка, таким образом обеспечивая уси­ление внеклеточного сигнала на этом этапе (рис. 5-35).

11.Понятие о каскадном механизме усиления и подавления гормонального сигнала.

Каскадный механизм усиления и подавления сигнала. Передача сигнала от мембранного рецептора через G-белок на фермент аденилатциклазу служит примером каскадной системы усиления этого сигнала. Одна молекула, активирующая рецептор, может "включать" несколько G-белков, и затем каждый активирует несколько молекул аденилатциклазы с образованием тысяч молекул цАМФ. На этом этапе сигнал усиливается в 10²-10³ раз. Образующийся цАМФ "включают" другой фермент - протеинкиназу А, усиливая сигнал ещё в 1000 раз. Фосфорилирование ферментов протеинкиназой А ещё больше усиливает сигнал, в результате суммарное усиление равно 10⁶-10⁷ раз. Таким образом, по механизму каскадного усиления одна молекула регулятора способна изменить активность миллионов других молекул.

3.Иерархия действия гормонов.

Гипоталамус

Семейство гипоталамических гормонов – рилизинг-факторов – включает вещества, как правило небольшие пептиды, образующиеся в ядрах гипоталамуса. Их функция – регуляция секреции гормонов аденогипофиза: стимулирование – либерины(7) и подавление – статины.(3)

Доказано существование семи либеринов и трех статинов.

Тиреолиберин – является трипептидом, стимулирует секрецию тиреотропного гормона и пролактина, также проявляет свойства антидепрессанта.

Кортиколиберин – полипептид из 41 аминокислоты, стимулирует секрецию АКТГ и ?-эндорфина, широко влияет на деятельность нервной, эндокринной, репродуктивной, сердечно-сосудистой и иммунной систем.

Гонадолиберин (люлиберин) – пептид из 10 аминокислот, стимулирует высвобождение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Гонадолиберин присутствует также в гипоталамусе, участвуя в центральной регуляции полового поведения.

Фоллиберин – стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона.

Пролактолиберин – стимулирует секрецию лактотропного гормона.

Пролактостатин – предполагается, что он является дофамином. Снижает синтез и секрецию лактотропного гормона.

Соматолиберин состоит из 44 аминокислот и повышает синтез и секрецию гормона роста.

Соматостатин – пептид из 12 аминокислот, ингибирующий секрецию ТТГ, пролактина, АКТГ и СТГ из гипофиза. Он образуется также в островках поджелудочной железы и контролирует высвобождение глюкагона и инсулина, а также гормонов желудочно-кишечного тракта.

Меланостимулирующий фактор, пентапептид, оказывает стимулирующее действие на синтез меланотропного гормона.

Меланостатин, может быть как три-, так и пентапептидом, обладает антиопиоидным эффектом и активностью в поведенческих реакциях.

Кроме рилизинг-гормонов в гипоталамусе синтезируются также вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин.

12.Роль ионов кальция в механизме гормональной регуляции.

Механизм действия гормонов через ионы Са можно представить следующим образом. Взаимодействие гормона со своим рецептором приводит к повышению концентрации ионов Са в цитоплазме и связыванию их с кальмодулином (КМ). Кальмодулин – это ниакомолекулярный регуляторный белок, который связывает 4 иона Са и переходит при этом в активное состояние. Са-КМ повышает активность многих процессов.

Повышение уровня ионов Са в клетке может происходить и при его высвобождении из внутриклеточных депо под действием вторичных посредников липидной природы. В этом случае ионы Са выступают уже в роли третичного посредника.

Те люди, которые принимают гормоны   щитовидной железы, возможно, не были предупреждены своим врачом о том, что не нужно принимать свои лекарства вместе с    добавкой кальция. Причина в том, что кальций  препятствует поглощению гормонов щитовидной железы. 

13.Характеристика инозитолтрифосфатной системы трансмембранной передачи гормонального сигнала.

14.Рецептор инсулина и механизм действия инсулина.

Рецепторы для инсулина находятся в основном в печени, мышцах и жировой ткани. Они состоят из 2-х α-субъединиц, расположенных вне клетки и являющимися распознающей частью, и 2-х β-субъединиц, которые прошивают клеточную мембрану насквозь и обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин связывается с α-субъединицами, повышает активность тирозинкиназы β-субъединиц, что приводит к фосфорилированию белков внутри клетки: белков, транспортирующих глюкозу, белков, транспортирующих ионы калия и фосфатов в клетку , гексокиназы, гликогенсинтетазы и других, что приводит к изменению обменных процессов. Затем комплекс инсулина с рецептором проникает в клетку, где распадается. Рецептор вновь встраивается в мембрану, а инсулин способствует поглощению аминокислот клетками, активирует функции рибосомного белка, затем переваривается лизосомами.

4.Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Клетки-мишени - это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

Каждая клетка-мишень обладает наличием специфического рецептора к действию гормона, и часть рецепторов находится в мембране. Такой рецептор обладает стереоспецифичностью. У других клеток рецепторы расположены в цитоплазме – это цитозольные рецепторы, которые реагируют вместе с гормоном, проникающим внутрь клетки. Следовательно, рецепторы делятся на мембранные и цитозольные. Разрушение циклического АМФ происходит под действием фермента фосфодиэстеразы. Циклический ГМФ оказывает противоположное действие. При активации фосфолипазы C образуются вещества, которые способствуют накоплению внутри клетки ионизированного кальция. Кальций активирует протеинциназы, способствует мышечному сокращению. Диацилглицерол способствует превращению фосфолипидов мембраны в арахидоновую кислоту, которая является источником образования простагландинов и лейкотриенов.

В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

Молекулы гормонов очень разнообразны по форме, а "вторые посредники" - нет.

Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;фосфоинозитидный механизм.

Механизмы передачи информации от гормонов внутри клеток-мишеней с помощью перечисленных посредников имеют общие черты:одним из этапов передачи сигнала является фосфорилирование белков;прекращение активации происходит в результате специальных механизмов, инициируемых самими участниками процессов, - существуют механизмы отрицательной обратной связи.

15.Эйкозаноиды и их роль в регуляции метаболизма и физиологических функций.

Эйкозаноиды — окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот — эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5). Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот.

Простагландины (Pg) — синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.

Лейкотриены (Lt) активно синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов в дозах в 100—1000 раз меньших, чем гистамин.Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов. Перекисное окисление липидов, роль возникновении мембранных патологии. Незначительная часть кислорода, поступающего из воздуха в организм, превращается в активные формы – свободные радикалы, обладающие высокой химической активностью, вызывающие окисление белков, липидов, нуклеиновых кислот. Чаще всего окислению подвергается липидный слой биологических мембран. Такое окисление называется перекисным окислением липидов (ПОЛ).К активным формам кислорода относят:

ОН^• - гидроксильный радикал;

 - супероксидный анион;

Н₂О₂- пероксид водорода.

Свободнорадикальное окисление нарушает структуру многих молекул. Жирные кислоты подвержены действию активных форм кислорода, содержащие двойные связи, расположенные через СН₂-группу. Именно от этой СН₂-группы свободный радикал легко отнимает электрон, превращая липид, содержащий эту кислоту, в свободный радикал.

5.Синтез гормонов.Транспорт гормонов.

1. Белковые гормоны (белково-пептидные гормоны) образуются путем процессинга бел­ковых предшественников (прогормонов) или даже препрогормонов. Как правило, синтез осуществляется в рибосомах шероховатого ретикулюма эндокринной клетки. Принцип син­теза таков — во внутреннем пространстве ретикулюма на рибосомах синтезируется препрогормон. Затем от него отщепляется 20—25 аминокислотных остатков и в таком виде образовавшийся прогормон отшнуровывается от ретикулюма в виде везикул или гранул и попадает в аппарат Гольджи. В этом аппарате содержимое гранул (везикул) высвобождает­ся, происходит отщепление от прогормона лишних аминокислотных фрагментов и таким образом образуется гормон. Этот синтезированный гормон окружается мембранами и вы­носится в виде везикулы к плазматической мембране. По мере транспорта везикулы в ней происходит дозревание гормона, например, ацетилирование его конца. После слияния ве­зикулы с плазматической мембраной происходит разрыв везикулы и излитие гормона в ок­ружающую среду — происходит явление экзоцитоза.

Некоторые гормоны образуются из общего предшественника, например, АКТГ, МСГ, липотропины, эндорфины, энкефалины образуются из общего предшественника — пропио- омеланокортина. Поэтому индукция или репрессия синтеза этого предшественника сказы­вается одновременно на каждом из перечисленных гормонов.

Белковые гормоны в силу их гидрофильности хорошо растворимы в крови и поэтому не требуют специальных переносчиков. Их разрушение в крови и тканях осуществляется с участием специфических протеиназ, содержащихся в клетках-мишенях, а также протеиназ крови, печени, почек. Например, окситоцин разрушается окситоциназой. Полупериод жиз­ни их в крови составляет 10—20 минут и меньше.

2. Синтез стероидных гормонов. Он осуществляется в клетках, начиная с подготовки холестерина, основного источника всех стероидов. В клетках-продуцентах стероидов име­ется холестерин, который частично поступает из плазмы. Обычно холестерин связан с жирными кислотами. Поэтому первый этап синтеза — это отщепление жирных кислот, оно происходит под влиянием фермента холестеринэстеразы. Свободный холестерин поступает в митохондрии и здесь он превращается в прегненолон.

3. Синтез катехоламинов. Он осуществляется за счет последовательного превращения аминокислоты тирозина в ДОФА (диоксифенилаланин), дофамин, норадреналин, адрена­лин. Превращение тирозина в ДОФА происходит в цитоплазме хромаффинной клетки под влиянием фермента тирозингидроксилазы. Это наиболее медленная стадия в биосинтезе катехоламинов. Инсулин, глюкокортикоиды, ацетилхолин повышают активность этого фер­мента и ускоряют процесс образования катехоламинов. Образовавшийся ДОФА в цитоплазме превращается в дофамин. Дофамин проникает в специально образованные гранулы (вези­кулы), в которых при наличии фермента дофамин-бета-оксидазы и кофакторов превращает­ся в норадреналин. Из этих везикул норадреналин может выбрасываться в синаптическую щель (если речь идет о синапсе) или в цитоплазму. В цитоплазме с помощью фермента метилазы образуется адреналин, который поступает в специальные гранулы (везикулы) и с помощью этих гранул секретируется клеткой во внеклеточное пространство. Считается, что полупериод жизни катехоламинов в крови человека 1—3 минуты. Катехоламины в кро­ви связываются белками и лишь 5—10% их находится в свободном состоянии. Благодаря этому белки выполняют функцию буфера, поддерживая на постоянном уровне концентра­цию гормона в крови

16.Патологические состояния,связанные с гипер- и гипопродукцией гормонов.

7. ТРАНСМЕМБРАННАЯ ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА. "Узнавание" сигнальных молекул осуществляется с помощью белков-рецепторов, встроенных в клеточную мембрану клеток-мишеней или находящихся в клетке.

Если сигнал воспринимается мембранными рецепторами, то схему передачи информации можно представить так:

взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (первичным посредником);

активация мембранного фермента, ответственного за образование вторичного посредника;образование вторичного посредника цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ или Са²⁺;

активация посредниками специфических белков, в основном протеинкиназ, которые, в свою очередь, фосфорилируя ферменты, оказывают влияние на активность внутриклеточных процессов.

Существует несколько механизмов трансмембранной передачи информации: с использованием аденилатциклазной системы, инозитолфосфатной системы, каталитических рецепторов, цитоплазматических или ядерных рецепторов.

Интегральные белки цитоплазматической мембраны: Rs-рецептор активатора аденилатциклазной системы и R_i-рецептор ингибитора аденилатциклазной системы,Фермент аденилатциклаза,«заякоренныве белки»: G_s-ГТФ-связывающий белок, состоит из α_s, β,γ -субъединиц и G_j-ГТФ-связывающий белок, состоит из α_i, β,γ -субъединиц и одного цитозольного фермента протеинкиназы А (ПКА).

Последовательность событий, приводящих к активации аденилатциклазы:

Рецептор имеет два центра связывания: для гормона на наружной поверхности мембраны и для G-белка на внутренней поверхности мембраны.

Взаимодействие активатора аденилатциклазной системы, например гормона с рецептором (R_s), приводит к изменению конформации рецептора;Увеличивается сродство рецептора к G_s-белку. Образуется комплекс гормон-рецептор.Присоединение комплекса гормон-рецептор к G_s-ГДФ снижает сродство α-субъединицы G_s-белка к ГДФ и увеличивает сродство к ГТФ. В активном центре α_s-субъединицы ГДФ замещается на ГТФ;Это вызывает изменение конформации α_s-субъединицы и снижение сродства к βγ-субъединицам.Отделившаяся α_s-ГТФ субъединица латерально перемещается в липидном слое мембраны к центру связывания фермента аденилатциклазы.Взаимодействие α_s- ГТФ субъединицы с аденилатциклазой приводит к изменению конформации фермента, его активации и увеличению скорости образования цАМФ из АТФ;В клетке повышается концентрация цАМФ – вторичного посредника гормонального сигнала.Молекулы цАМФ могут обратимо соединяться с регуляторными субъединицами протеинкиназы А, которая состоит из 2 регуляторных и 2 каталитических субъединиц.Присоединение цАМФ к регуляторным субъединицам вызывает диссоциацию комплекса, каталитические субъединицы отделяются и становятся активными.Активная протеинкиназа А с помощью АТФ фосфорилирует специфические

белки по серину и треонину, в результате изменяются конформация и активность

фосфорилированных белков, а это приводит к изменению скорости и направления

регулируемых ими процессов в клетке.

6.Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы

Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:

проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером  уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.

8.Посредники реализации действия гормонального сигнала.(циклич.нуклеотиды и тд)

цАМФ КАК ВТОРМЧНЫЙ ПОСРЕДНИК, ИЛИ ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНОВ ЧЕРЕЗ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ.

Действие гормона начинается с его связывания со своим специфическим рецептором, расположенным на клеточной мембране.

Выделяют два основных типа рецепторов: Rs (стимулирующий) и Ri ( ингибирующий).взаимодействие гормона с Rsприводит к активации АЦ и повышению уровня цАМФ, а связывание гормона с Ri сопровождается снижение уровня цАМФ вследствие ингибирования АЦ.

Примером Rs могут служить бета -1 и бета-2 адренорецепторы, а Ri – льфа-2 адренорецепторы.

Звеном, соединяющим рецептор с аденилатциклазой, являются G- или N-белки. Буквальное отражает их способность связывать гуаниловые нуклеотиды, ГТФ и ГДФ. Различают несколько типов G – белков, но лучше других охарактеризованы Gs и G1 ,которые соответственно стимулируют или ингибируют АЦ. Все G белки состоят из 3х разных суб единиц – альфа, бета, гамма.

В неактивном состоянии G белок ,а точнее его альфа субединица ,связана с ГД

,при связывании гормона с рецептором ГДФ замещается на ГТФ ,что приводит к диссоциации альфа – суб»единицы от бета – гамма – димера .в результате конформационных изменений комплекс альфа – суб»единица ГТФ связывается с АЦ и соответствующим образом меняет ее активность . альфа – суб»единица G – белка так же обладает ГТФазной активностью т.е. способностью расщеплять ГТФ на ГДФ и ФН .

ИОНЫ Са КАК ВТОРИЧНЫЙ ПОСРЕДНИК ГОРМОНОВ.

Механизм действия гормонов через ионы Са.Взаимодействие гормона со своим рецептором приводит к повышению концентрации ионов Са в цитоплазме и связыванию их с кальмодулином (КМ). Кальмодулин – это ниакомолекулярный регуляторный белок, который связывает 4 иона Са и переходит при этом в активное состояние. Са-КМ повышает активность многих процессов :

Повышение уровня ионов Са в клетке может происходить и при его высвобождении из внутриклеточных депо под действием вторичных посредников липидной природы. В этом случае ионы Са выступают уже в роли третичного посредника.

ВТОРИЧНЫЕ ПОСРЕДНИКИ ЛИПИДНОЙ ПРИРОДЫ (ДАГ И ИФЗ).

Предшественником их является фосфатидилинозитол(ФИ), находящийся во внутреннем слое цитоплазматической мембраны. Предварительно фосфатидилинозитол фосфорилируеться специфической протеинкиназой сначала до фосфатидилинозитол-4-фосфата и далее- до фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. Во втором 2-м положении этих фосфатидилинозитолом находиться арахидоновая кислота.