Кружок бх. Тиреоидные гормоны

• Трийодтиронин - Т3 (3,5,3'-трийодтиронин) и тироксин - Т4 (3,5,3',5'-тетрайодтиронин) синтезируются в щитовидной железе. Являются производными тирозина.

Для их синтеза необходим микроэлемент йод

• Основным резервуаром йода для биосферы служит Мировой океан. Из океана соединения йода, растворенные в каплях морской воды, попадают в атмосферу и переносятся ветром на континент, легко адсорбируются органическими веществами почвы. Йод из почвы легко переходит в подземные воды.

• Йод – микроэлемент, необходимый для нормального развития животных и человека. В приморских областях количество йода в 1 м3 воздуха достигает 50 мкг, в континентальных и горных – менее 1 мкг.

• В животный организм йод поступает с пищей, водой, воздухом в виде йодида или йодата, который в желудке превращается в йодид. Всасывание – в кишечнике. В организме человека накапливается от 20 до 50 мг йода, в том числе в мышцах – около 10–25 мг, в щитовидной железе – 6–15 мг.

• Согласно ВОЗ суточной нормой потребления является: 150 мкг для взрослых, 200 мкг для беременных и кормящих женщин, от 50 до 120 мкг для детей, т.е. составляет 3 мкг на 1 кг массы тела, возрастает при беременности, усиленном росте, охлаждении.

• Дефицит йода наблюдается во многих регионах мира. По данным ВОЗ, более 1,5 млрд жителей Земли живут в условиях йодного дефицита.

Выделяется йод из организма через почки (до 80 %), молочные, слюнные и потовые железы,

• Скорость синтеза и секреции йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой по принципу обратной связи.

• Стимулом для синтеза и секреции тиреолиберина и тиреотропина служит снижение концентрации йодтиронинов в крови.

Гормон гипоталамуса – тиреолиберин – трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида. В отличие от классических пептидов он не содержит свободных NH2- и СООН-групп у N- и С-концевых аминокислот.

• Синтез происходит в большей степени в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а также в других областях ЦНС, где он выполняет функцию нейромедиатора, повышающего двигательную активность и АД.

• Предшественником тиреотропин-рилизинг-гормона является препротиреолиберин (у человека включает 242 аминокислотных остатка). Образование активного гормона происходит путем частичного протеолиза!

• В передней доле гипофиза стимулирует синтез и секрецию тиреотропина. В результате взаимодействия ТРФ с рецепторами плазматической мембраны происходит повышение концентрации цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и ионов кальция Ca2+. Трансдукция сигнала через аденилатциклазную и инозитолфосфатную системы.

• Разрушается под действием специфических протеаз.

Период полураспада 3-4 минуты.

Тиреотропин синтезируется в тиреотрофных клетках передней доли гипофиза. Пик секреции – часы непосредственно предшествующие сну, с последующим снижением в течение ночи. Выброс ТТГ активируется тиреолиберином, который вырабатывается под воздействием корковых структур.

Основная биологическая функция – стимуляция синтеза и секреции Т3 и Т4 в ЩЖ.

Трансдукция сигнала - через рецепторы плазматической мембраны и активацию аденилатциклазы.

Рецептор тиреотропина содержит 2 домена: 1 – гликопротеин, 2 - ганглиозид (гликолипид, содержащий сиаловую кислоту). Для проявления биологического действия необходимо связывание тиреотропина с обоими доменами.

Тиреотропин оказывает на железу 2 типа эффектов: 1) Проявляются быстро (несколько минут) – включают стимуляцию всех стадий синтеза и секреции йодтиронинов.

2) Проявление требует нескольких дней:

• Стимуляция синтеза белков,

• Фосфолипидов,

• Нуклеиновых кислот;

• Увеличение размеров и количества тиреоидных клеток.

• Тиреоглобулин служит предшественником тироксина и трийодтиронина.

• Представляет собой большой йодированный гликозилированный белок с молекулярной массой 660000, состоящий из 2 субъединиц.

• Содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых – потенциальный сайт йодирования.

• Синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры. Включая процессы гликозилирования. Затем поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид (экзоцитоз), где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

• Аминокислоты для синтеза тиреоглобулина, в том числе тирозин, попадают в клетку через базальную мембрану и включаются в образующиеся субъединицы тиреоглобулина при участии полирибосом, прикрепленных к ЭПР.

• Тиреоглобулин – норма хранения Т3 и Т4 в коллоиде. И при нормальной функции щж обеспечивает поступление этих гормонов в кровь на протяжении нескольких недель.

• 1)25-30% йодидов, поступающих в организм человека за сутки, захватываются щитовидной железой. Йод активно транспортируется в тироциты щитовидной железы против его электрохимического и концентрационного градиентов. Этот транспорт осуществляется "йодным насосом" и получил название "ловушки йода". Разность потенциалов между внутренней и наружной поверхностями тироцитов, составляет в покое около -50мВ. Йод перекачивается в тироцит насосом из интерстициального пространства, куда он поступает путем диффузии из крови. Специфический переносчик йода пока точно не идентифицирован, но, по-видимому, активный перенос его связан с функционированием Na+/K+-АТФазы и осуществляется с затратой метаболической энергии. Благодаря активному перекачиванию йодида из крови в щитовидную железу, концентрация в ней свободного йода поддерживается в 30-40 раз более высокой чем в плазме крови.

• 2)Из тироцита йод по градиенту концентрации диффундирует в коллоид, где происходит окисление аниона йода в катион йода происходит при участии гемсодержащей тиреопероксидазы и перекиси водорода в качестве окислителя.

• 3)Йодирование тирозина. Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Включается в фенильное кольцо тирозина в третьем положении у МИТ, в 3 и 5 у ДИТ. Тиреопероксидаза катализирует реакцию. Происходит образование монойодтирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ).

• 4)После образования МИТ и ДИТ конформация молекулы тиреоглобулина меняется таким образом, чтобы произошло сближение гидроксила фенильного кольца одного остатка с метиленовым мостиком фенила другого. 2 молекулы ДИТ спонтанно конденсируются с образованием йодтиронина Т4, а МИТ и ДИТ – с образованием йодтиронина Т3.

• 5)Около 70% йодида в тиреоглобулине присутствует в составе моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ), 30% - в иодтиронильных остатках Т3 и Т4. Если йод поступает в достаточном количестве, то соотношение Т4/Т3 составляет примерно 7:1. При недостаточности – снижается.

Происходит захват тиреоглобулина, а последующий пиноцитоз обеспечивает его перенос обратно в фолликулярную клетку, где он движется в направлении от апикальной к базальной ее части, гидролизируясь при этом с образованием активных гормонов Т₃ и Т₄. Фагосомы сливаются с лизосомами с образованием фаголизосом, в которых различные кислые протеазы и пептидазы гидролизуют тиреоглобулин на аминокислоты, включая йодтиронины.

• 6)Т₄ и Т₃ высвобождаются в кровь из базальной части клетки путем облегченной диффузии.

• 7)Помимо тиреоидных гормонов при протеолизе тиреоглобулина образуется небольшое количество свободных молекул МИТ и ДИТ. Эти молекулы подвергаются дейодированию и затем свободный йод вновьвключается в процесс органификации, а остатки тирозина – в синтез тиреоглобулина.

Отношение Т4/Т3 в крови ниже, чем в тиреоглобулине, откуда следует, что в щитовидной железе должно иметь место избирательное дейодирование Т4.

• В нормальных условиях щитовидная железа секретирует:

• 80-100 мкг Т4,

• 5 мкг Т3 в сутки.

• 22-25 мкг Т3 образуется в результате дейодирования Т4 в периферических тканях по 5‘-углеродному атому. Вне щитовидной железы дейодирование происходит главным образом в печени.

• Образуется реверсивный Т3 – почти полностью лишен биологической активности.

• Период полураспада Т4 – около 7 дней, Т3 – 1-1,5 дня.

Т3 – основная биологически активная форма йодтиронинов, его сродство к рецепторам клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т4.

• Транспорт: большая часть йодтиронинов находится в связанной форме в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА).

• Клетки-мишени имеют 2 типа рецепторов:

• Высокоспецифичные рецепторы, в комплексе с гормонами постоянно находящиеся в ядре. Взаимодействуют с определенными последовательностями ДНК. Участвуют в регуляции экспрессии генов.

• Высокоспецифичные рецепторы, в комплексе с гормонами постоянно находящиеся в ядре. Взаимодействуют с определенными последовательностями ДНК. Участвуют в регуляции экспрессии генов.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ:

• Рецепторы к йодтиронинам имеют все ткани организма. 

• Тиреоидные гормоны увеличивают скорость базального метаболизма. Главным эффектом является повышение активности Na+,K+-АТФазы, что приводит к быстрому расходованию АТФ и по механизму дыхательного контроля запускает катаболизм углеводов и липидов. В митохондриях увеличивается количество АТФ/АДФ-транслоказы и потребление кислорода. Сопутствующим эффектом усиления катаболизма является термогенез (наработка тепла).

• Белковый обмен: Усиливает транспорт аминокислот в клетки. Активирует синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливает развитие этих тканей.

• У детей действие тиреоидных гормонов в целом анаболическое, т.к. трийодтиронин усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста. Одновременно он синергичен другим метаболическим эффектам , что, например, является причиной низкорослости при гипотиреозе.

• У взрослых действие тиреоидных гормонов, в основном, катаболическое.

• Углеводный обмен: Увеличивает гликогенолиз и аэробное окисление глюкозы.

• Липидный обмен: Стимулирует липолиз, β-окисление жирных кислот, подавляет стероидогенез.

• Нуклеиновый обмен: Активирует начальные стадии синтеза пуринов и синтеза пиримидинов, стимулирует дифференцировочный синтез РНК и ДНК.

• Также трийодтиронин

• в надпочечниках подавляет синтез катехоламинов, хотя в целом чувствительность тканей к адреналину повышается.

• Гипотиреоз – клинический синдром, обусловленный недостатком или стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени. Длительный дефицит тиреоидных гормонов влияет на многие физиологические процессы в организме, что определяет множественную симптоматику гипотиреоза. Происходит снижение скорости окислительно-восстановительных реакций, активности анаболических и катаболических процессов, накопление продуктов обмена, и, как следствие, развитие функциональных и органических нарушений сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной, пищеварительной и других систем. Накопление во внесосудистом пространстве гликозаминогликанов (продуктов распада белка), обладающих высокой гидрофильностью, приводит к развитию муцинозного отека. Нарушение водно-солевого обмена усугубляется избытком вазопрессина и недостатком предсердного натрийуретического фактора, накоплению внесосудистой жидкости и задержке натрия. Тиреоидные гормоны матери в I триместре беременности способствуют дифференцировке и миграции нейроцитов, формированию отделов головного мозга, которые впоследствии будут отвечать за интеллектуальное развитие человека. Кроме того, тиреоидные гормоны ответственны за формирование сурфактанта. При его недостатке наблюдаются респираторный дистресс-синдром и тяжелая асфиксия плода. Дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте тормозит физическое и умственное развитие вплоть до гипотиреоидного нанизма и кретинизма.

• Клиническая картина гипотиреоза хорошо известна. Наиболее часто пациенты жалуются на усталость, сухость кожных покровов, непереносимость холода, мышечную слабость, запоры, отечность, охриплость голоса, снижение памяти. Вследствие муцинозного отека слизистой оболочки дыхательных путей и снижения чувствительности дыхательного центра возможно развитие синдрома апноэ во сне. Гипотиреоз может длительное время протекать под маской бесплодия и аменореи, анемии, депрессии, нефрита и полисерозита, ишемической болезни сердца. Самым тяжелым и опасным осложнением гипотиреоза является гипотиреоидная кома, для которой характерна высокая летальность (до 50%).

• По уровню поражения гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа (ЩЖ) – ткани-мишени различают:  • первичный гипотиреоз - это гипотиреоз, развившийся в результате врожденного или приобретенного нарушения функции щитовидной железы. (Распространенность первичного гипотиреоза в популяции составляет 3,8–4,6% - является самой распространенной эндокринной патологией);  • вторичный гипотиреоз, обусловленный поражением гипофиза (врожденное недоразвитие, опухоль, травма головы - причины);  • третичный гипотиреоз, обусловленный поражением гипоталамуса;  • тканевой (транспортный, периферический). Встречается крайне редко. Заболевание носит наследственный характер и в 75% случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу. Отсутствие чувствительности периферических тканей к гормонам щитовидной железы может быть обусловлено мутацией рецепторов трийодтиронина(Т3) и тетрайодтиронина (Т4). Развивается, когда в организме по тем или иным причинам накапливается рТ3, большие его концентрации начинают блокировать рецепторы Т3 свободного. По степени тяжести гипотиреоз делят на:  • субклинический - это форма нарушения функции щитовидной железы, которая еще не проявилась какими-либо признаками заболевания; При субклиническом гипотиреозе уровень гормонов Т3 и Т4 остается в пределах нормы, хотя ТТГ повышен.  • манифестный; При манифестном гипотиреозе отмечается не только повышение уровня ТТГ, но и снижение уровня Т3 и Т4 св. • осложненный (кретинизм, сердечная недостаточность).  Распространенность субклинического гипотиреоза составляет 4,3%, а манифестного – 0,3%. 

• Наиболее частыми причинами первичного гипотиреоза являются аутоиммунный тиреоидит (АИТ), хирургическое вмешательство на ЩЖ и радиойодтерапия. АИТ встречается в 5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Кроме того, причиной первичного гипотиреоза может быть прием некоторых лекарственных препаратов, таких как литий, тионамиды, интерферон и др. В некоторых регионах мира дефицит йода остается важной причиной развития гипотиреоза. Отдельно выделяют врожденный гипотиреоз вследствие агенезии и дисплазии ЩЖ или энзимопатий, который встречается у 1 из 4–5 тыс. новорожденных и является самой частой врожденной эндокринопатией.

• Учитывая высокую распространенность заболеваний ЩЖ, важное значение приобретает их своевременная и полноценная диагностика. В настоящее время оценка функции щитовидной железы включает комплекс методов: клинических, ультразвуковых, радиологических, патоморфологических и лабораторных. К последним относят, прежде всего, определение концентрации в сыворотке крови тиреотропного гормона (ТТГ), общего и свободного тироксина (свТ4), общего и свободного трийодтиронина (свТЗ), тироксинсвязывающих белков - часто объединяемых термином «тиреоидный статус». Помимо определения тиреиодных гормонов наиболее значимыми в лабораторной диагностике является определение аутоантител ЩЖ: антител к тиреоглобулину (Ат-ТГ), антител к тиреопероксидазе (Ат-ТПО), антител к ТТГ-рецепторам.

• Клиническое значение определения уровня ТТГ в диагностики заболеваний тиреодного статуса: При первичном гипотиреозе наблюдается снижение концентрации тиреоидных гормонов Т3 и Т4 и патологическая секреция ТТГ; При вторичном гипотиреозе прекращается секреция ТТГ гипофизом, щитовидная железа получает малое количество стимулов для синтеза Т3 и Т4; Для дифференциации первичного и вторичного гипотериоза используется ТРГ-стимулирующий тест (определяется тиреотропин-рилизинг гормон).

Гипотиреоз является первым эндокринным заболеванием, при котором стала использоваться заместительная терапия. До середины ХХ века лечение гипотиреоза подразумевало назначение пациентам экстрактов щитовидной железы животных. Левотироксин является одним из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных препаратов. Целью лечения гипотиреоза является стойкое поддержание в организме уровня тироидных гормонов, который удовлетворяет физиологические потребности.

Эутирокс – препарат гормонов щитовидной железы, синтетический левовращающийся изомер тироксина. Частично превращается в трийодтиронин (в печени и почках) и переходит в клетки организма. При применении в низких дозах левотироксин оказывает анаболическое действие на белковый и жировой обмен. При применении в средних дозах стимулирует рост и развитие организма, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно–сосудистой системы и ЦНС. При применении в высоких дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиротропного гормона гипофиза.

При гипотиреозе, обусловленном дефицитом йода, назначают йодосодержащие добавки. В период восстановления необходимо: нормализовать сон; пересмотреть диету и режим питания; заняться спортом; отказаться от вредных привычек; устранить причину стресса.

Гипертиреоз (тиреотоксикоз) – клинический синдром, вызванный повышением гормональной активности щитовидной железы и характеризующийся избыточной продукцией тиреоидных гормонов - Т3 (тироксина) и Т4 (трийодтиронина). Перенасыщение крови гормонами щитовидной железы вызывает ускорение в организме всех обменных процессов (т.н. «пожар обмена веществ»). Гипертиреоз преимущественно диагностируется среди женщин молодого возраста и у курильщиков.

Патогенез

1) Тиреоидные гормоны увеличивают потребление кислорода тканями, повышая образование тепла и энергетический обмен, чувствительность тканей к катехоламинам и симпатической стимуляции.

2) Увеличивается превращение андрогенов в эстрогены в тканях и возрастает содержание циркулирующего глобулина, связывающего половые гормоны, что повышает соотношение эстрогенов к андрогенам. Эти гормональные изменения могут вызвать гинекомастию у мужчин.

3) Быстрое разрушение кортизола под влиянием тиреоидных гормонов обусловливает клиническую картину гипокортицизма (обратимая надпочечниковая недостаточность).

Симптоматика

При гипертиреозе развиваются выраженные нарушения со стороны ЦНС и психической деятельности: нервозность и повышенная возбудимость, эмоциональная неуравновешенность (раздражительность и плаксивость), чувство страха и беспокойства, повышение умственных процессов и быстрая речь, нарушение концентрации мыслей, их последовательности, тремор;

Увеличенный зоб. Увеличение чаще всего равномерное, при пальпации определяется мягкая консистенция щитовидной железы;

Сердечно-сосудистые расстройства при гипертиреозе характеризуются нарушением сердечного ритма (увеличение ЧСС), повышением систолического (верхнего) и понижением диастолического (нижнего) АД, учащением пульса;

Наблюдаются желудочные расстройства: нарушение пищеварения и желчеобразования, неустойчивый стул (частые поносы), увеличение печени (в тяжелых случаях – желтуха);

Многие больные гипертиреозом даже в прохладной комнате ощущают жар. Кожа становится влажной из-за обильного потоотделения, наблюдается мелкий тремор рук;

Несмотря на повышенный аппетит, больные худеют;

Многие пациенты с тиреотоксикозом (гипертиреозом) отмечают постоянную жажду, обильное мочеиспускание и диарею (нарушение водного обмена), по поводу которой больных нередко госпитализируют в гастроэнтерологические отделения;

Нарушение менструального цикла, снижение потенции у мужчин;

Одышка в результате отеков и застойных явлений в легких;

Повышенный уровень тиреоидных гормонов приводит к уменьшению запасов кальция в костной ткани, что увеличивает риск возникновения остеопороза и переломов.

Классификация:

Форма заболевания	Нарушения
Первичный гипертиреоз	Патология щитовидной железы
Вторичный гипертиреоз	Патология гипофиза
Третичный гипертиреоз	Патология гипоталамуса

Первичный гипотиреоз подразделяют на несколько стадий:

субклиническую – болезнь протекает бессимптомно, ТТГ понижен, Т4 в норме;

явную или манифестную – наблюдаются характерные симптомы заболевания, уровень ТТГ снижен значительно, а Т4 повышен;

осложненную – проявляется дефицитом массы, психозами, сердечной или почечной недостаточностью, мерцательной аритмией, дистрофией паренхиматозных органов и др.

При гипертиреозе информативно определение содержания в крови гормонов ТТГ (содержание снижено), Т3 и Т4 (содержание повышено).

Современная эндокринология располагает несколькими методами лечения гипертиреоза, которые могут применяться изолированно или в комбинации друг с другом. К такими методам относятся: 1. Консервативная (медикаментозная) терапия. 2. Хирургическое удаление части или всей щитовидной железы. 3. Радиойодная терапия.

Медикаментозное лечение гипертиреоза направлено на подавление секреторной активности щитовидной железы и снижение выработки избыточной продукции тиреоидных гормонов. Применяются тиреостатические (антитиреоидные) препараты: метимазол (тиамазол) или пропилтиоурацил. Действие заключается в подавлении синтеза тироксина в щитовидной железе путем торможения захвата йода клетками щитовидной железы и других этапов синтеза тиреоидных гормонов. Показано, что тиамазол также подавляет аутоиммунный процесс в щитовидной железе.

Используют бета-аденоблокаторы (атенолол, пропранолол, бисопролол), так как эти препараты являются веществами, противоположными по действию адреналину, и поэтому урежают частоту сердечных сокращений, а также несколько тормозят превращение Т4 в Т3 в периферических тканях.

Важную роль в терапии и восстановлении пациентов с гипертиреозом играют немедикаментозные методы: диетотерапия, водолечение.