В отличие от инфаркта миокарда терапевтическое «окно» для эффективного проведения фибринолитической терапии у больных с ТЭЛА намного шире и составляет до 14 дней от развития симптомов заболевания. Такая эффективность, вероятно, обусловлена существованием коллатерального бронхиального кровообращения. Таким образом, больные с подозрением на ТЭЛА должны рассматриваться в качестве потенциальных кандидатов для проведения фибринолитической терапии при развитии новых симптомов заболевания в течение 2 недель, предшествующих госпитализации.
Проведено несколько рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые оценивали эффективность и безопасность тромболи тической терапии на фоне назначения гепарина по сравнению с самостоятельным введением гепарина у больных с острой ТЭЛА.
Метаанализ 9 из них (суммарно включен 461 больной) не выявил в общей группе больных с ТЭЛА достоверного снижения летальности (рис. 18, 19) или повторной эмболизации легочной артерии при применении фибринолитических агентов. Строгие показания к проведению тромболитической терапии при ТЭЛА определены для больных c массивной ТЭЛА (гемодинамическая нестабильность и дисфункция ПЖ). Небольшое исследование, в которое было включено 8 больных с массивной ТЭЛА и шоком, является на сегодняшний день единственным, показавшим достоверное снижение летальности при применении фибринолитических препаратов. Это исследование было прекращено по этическим соображениям, после того как 4 больных, которым проводили фибринолитическую терапию (стрептокиназа в дозе 1 500 000 ЕД внутривенно в течение 1 часа на фоне антикоагулянтной терапии гепарином), остались живы, а 4 больных, получавших только гепарин, умерли. В 2004 году опубликован анализ 5 исследований, включавших больных с массивной ТЭЛА, в котором было показано, что применение фибринолитической терапии сопровождалось снижением риска развития смерти или повторной эмболизации на 55 %.
Исследования по применению фибринолитиков в группе гемодинамически стабильных больных с ТЭЛА и перегрузкой ПЖ (субмассивная ТЭЛА) показали неоднозначные результаты, и только проведение большого рандомизированного контролированного исследования может окончательно решить этот вопрос. Применение фибринолитических агентов у гемодинамически стабильных больных без признаков перегрузки ПЖ не приводит к улучшению клинического течения заболевания и поэтому считается необоснованным.
У каждого больного перед проведением фибринолитической терапии проводится оценка степени риска геморрагических осложнений. Это также обусловлено тем, что большинство больных с ТЭЛА имеют целый
21
ряд сопутствующих заболеваний. В целом вероятность кровотечения у больных с массивной ТЭЛА является высокой независимо от того, проводится ли антикоагулянтная или совместно антикоагулянтная и фибринолитическая терапия. Вероятность кровотечений увеличивается с возрастом больного. Было показано, что каждый год жизни увеличивает вероятность кровотечения примерно на 4 процента. Повышение (индекс массы тела более 30 кг/м2) или снижение (вес менее 70 кг) массы тела, женский пол, артериальная гипертензия и проведение ангиографии также являются независимыми факторами риска геморрагий.
Абсолютные и относительные противопоказания к проведению фибринолитической терапии у больных с ТЭЛА:
Абсолютные противопоказания:
—активное внутреннее кровотечение;
—внутричерепное кровоизлияние.
Относительные противопоказания:
—большое хирургическое вмешательство, родоразрешение, органная биопсия или пункция неприжимаемого сосуда в течение ближайших 10 дней;
—ишемический инсульт в течение ближайших 2 месяцев;
—желудочно-кишечное кровотечение в течение ближайших 10 дней;
—травма в течение 15 дней;
—нейроили офтальмологическое хирургическое вмешательство в течение ближайшего месяца;
—неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД > 180 мм рт.ст.; диастолическое АД > 110 мм рт.ст.);
—проведение сердечно-легочной реанимации;
—количество тромбоцитов < 100 000/мм3, протромбиновое время менее 50 %;
—беременность;
—бактериальный эндокардит;
—диабетическая геморрагическая ретинопатия.
Достоверные преимущества различных фибринолитических агентов при ТЭЛА отсутствуют. Однако риск прогрессирования гипотензии при использовании стрептокиназы делает применение альтеплазы и урокиназы предпочтительным. Введение альтеплазы (100 мг в течение 2 часов) позволяет достигнуть фибринолитического и гемодинамического эффекта быстрее, чем проведение других режимов тромболитической терапии. Единственным фибринолитическим режимом, одобренным FDA (Food and Drug Administration) для использования у больных с массивной ТЭЛА, является введение альтеплазы (тканевый активатор плазминогена) в дозе 100 мг в течение 2 часов.
По существующим рекомендациям перед введением альтеплазы инфузия гепарина должна быть прекращена. После окончания фибринолитической терапии определяется аЧТВ. При его значении менее 80 секунд возобновляется инфузия гепарина без предварительного болюсного введения, а при аЧТВ более 80 секунд антикоагулянтная терапия не проводится. При этом аЧТВ повторно определяется через 4 часа. В подавляющем большинстве случаев повторный анализ позволяет возобновить терапию гепарином (аЧТВ менее 80 секунд).
Относительно новым фибринолитическим препаратом, который может использоваться у больных с ТЭЛА, является тенектеплаза (TNK-tPA). Этот препарат имеет ряд существенных преимуществ перед своими предшественниками, которые заключаются в большей фибриноспецифичности, резистентности к инактивации, а также возможности болюсного введения (за 5–10 секунд) и дозирования на килограмм массы тела больного. Болюсное введение тенектеплазы на фоне гепаринотерапии по сравнению с самостоятельным назначением гепарина в настоящее время тестировано в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Tenecteplase Italian Pulmonary Embolism Study) у
гемодинамически стабильных больных с субмассивной ТЭЛА. Исследование показало преимущества введения тенектеплазы перед плацебо в виде уменьшения дисфункции правых отделов при отсутствии увеличения количества осложнений.Таким образом:
1)терапевтическое «окно» для проведения тромболитической терапии у больных с ТЭЛА составляет до 14 дней от развития симптомов;
2)тромболитическая терапия показана всем больным с массивной ТЭЛА;
3)большинство противопоказаний для проведения тромболитической терапии при массивной ТЭЛА являются относительными;
4)с учетом эффективности и безопасности предпочтительным режимом тромболитической терапии при ТЭЛА является системное введение 100 мг альтеплазы в течение 2 часов;
5)использование тромболитических препаратов у больных с субмассивной ТЭЛА (гипокинезия ПЖ) является сомнительным;
6)тромболитическая терапия не показана гемодинамически стабильным больным без признаков перегрузки/дисфункции ПЖ.
Хирургическая эмболэктомия
По данным регистра MAPPET (Management Strategies and Prognosis in Patients with Pulmonary Embolism), 40
% больных с ТЭЛА, которым проводилась фибринолитическая терапия, имели хотя бы одно относительное
22
противопоказание. Около трети пациентов с массивной ТЭЛА имеют абсолютные противопоказания для проведения фибринолитической терапии. В регистре ICOPER из 304 больных, которым проводилась тромболитическая терапия, у 66 (21,7 %) отмечались большие, а у 9 (3 %) — внутричерепные кровотечения. Эти данные способствовали возрождению методов хирургической коррекции.
Внастоящее время хирургическая эмболэктомия является методом лечения больных с массивной ТЭЛА при неэффективности тромболитической терапии и наличии противопоказаний.
Внастоящее время используется несколько методик эмболэктомии из легочных артерий. Эмболэктомия в условиях временной окклюзии полых вен не требует сложного технического обеспечения, и ее может в случае экстренной необходимости успешно выполнить опытный хирург общего профиля. Одним из наиболее опасных этапов подобного вмешательства является вводный наркоз, когда может наступить брадикардия, гипотензия и асистолия. К сожалению, подобная операция сопровождается очень высокой летальностью.
Проводится также эмболэктомия в условиях искусственного кровообращения, с использованием чресстернального доступа. Вспомогательную веноартериальную перфузию проводят на первом этапе оперативного вмешательства (до вводного наркоза) путем канюлирования бедренных сосудов. Искусственное кровообращение позволяет в значительной степени обезопасить проведение эмболэктомии у больных с тяжелейшими гемодинамическими расстройствами. Все же летальность после подобных вмешательств достигает от 20 до 50 %.
Проведение оперативного вмешательства на работающем сердце без пережатия аорты, с экстракцией только видимого тромба из основных ветвей легочной артерии позволяло снизить летальность до 11 %. Чрескожная эмболэктомия, катетерная фрагментация и тромбэктомия Альтернативным методом лечения в таком случае является чрескожная катетерная тромбэктомия.
Идеальный катетер для проведения чрескожной тромбэктомии при ТЭЛА должен обладать следующими свойствами:
1) высокой маневренностью, которая позволит быстрый пассаж по правым отделам сердца с последующей постановкой в магистральные легочные артерии; 2) высокой эффективностью в удалении обтурирующего тромба из магистральных легочных артерий, что
позволит быстро улучшить гемодинамику, устранить недостаточность ПЖ и кардиогенный шок; 3) высокой безопасностью, которая заключается в отсутствии повреждающего действия на структуры сердца или легочных артерий.
Внастоящее время разработан целый ряд различных катетеров для лечения ТЭЛА. Некоторые предназначены для извлечения, другие — для фрагментации, третьи — для аспирации тромба. Большинство доступных на сегодняшний день катетеров не устраняют тромб полностью, а разбивают его на «осколки», которые мигрируют в более мелкие разветвления легочных артерий. Поперечное сечение периферических сосудов малого круга кровообращения примерно в два раза больше, чем магистральных легочных артерий. Таким образом, перераспределение большого центрального тромба по дистальным сосудам может быстро улучшить гемодинамику с существенным увеличением общего легочного кровотока и улучшением функции правого желудочка.
23
Первым катетером, разработанным для лечения массивной ТЭЛА, является катетер Greenfield. Он предназначен для удаления неорганизованных «свежих» тромбов ручным способом при помощи большого шприца.
Другие механические устройства для тромбэктомии в долевых и сегментарных ветвях легочных артерий изучались в небольших клинических исследованиях. Высокоэффективным устройством для механической катетерной тромбэктомии при массивной ТЭЛА является устройство Aspirex. Основной частью катетера является защищенный вращающийся с большой скоростью змеевик, через L-образное отверстие в наконечнике которого происходит аспирация, мацерация и удаление тромба. Механическая фрагментация тромба при помощи баллонной ангиопластики, проводимая одновременно с фармакологическим тромболизисом (урокиназа 80–100 тыс. МЕ/час на протяжении 8–24 часов) у больных с массивной ТЭЛА, показала себя достаточно эффективной. В отдельных случаях применяется также стентирование легочных артерий. При проведении катетерных процедур, и в частности катетерной тромбэктомии, возможно развитие целого ряда осложнений, которые включают в себя перфорацию или диссекцию центральных сосудов и стенок сердца, гемотампонаду перикарда, легочное кровотечение и эмболизацию сосудов большого круга кровообращения. Для снижения риска перфорации или диссекции тромбэктомию следует проводить только в основных и долевых легочных артериях и не применять данную методику в сегментарных артериях. Процедуру следует прекращать при достижении адекватного гемодинамического эффекта независимо от результатов ангиографии.
Антикоагулянтная терапия Антикоагулянтная терапия служит основным методом лечения больных с ТЭЛА уже более 40 лет, со
времени опубликования результатов исследования Barrit и Jordan (1960). Нефракционированный гепарин связывается с антитромбином III и повышает активность последнего, что предотвращает тромбообразование и способствует растворению уже сформировавшихся тромбов путем активации эндогенных фибринолитических механизмов. Таким образом, гепаринотерапия при ТЭЛА в основном направлена на
24
источник тромбоэмболии, а не на тромбоэмбол в легочной артерии, а основной ее целью является профилактика повторных тромбозов и, таким образом, повторной эмболизации. Актуальность такой профилактики объясняется тем, что при отсутствии антикоагулянтной терапии у больных, перенесших эпизод ТЭЛА, вероятность повторной эмболии с летальным исходом колеблется от 18 до 30 %.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов приведена схема введения нефракционированного гепарина при ТЭЛА (табл. 7).
У больных с массивной ТЭЛА рекомендуют для болюсного введения использовать дозу не менее 10 тыс. ед, а целевой уровень аЧТВ при инфузионной терапии должен составлять не менее 80 с. Гепаринотерапия должна проводиться в течение 7–10 дней, поскольку именно в эти сроки происходит лизис и/или организация тромба.
В последние годы для лечения больных с ТЭЛА успешно используются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Они имеют ряд преимуществ перед НФГ. НМГ имеют также более предсказуемый антикоагулянтный эффект, так как в меньшей мере, чем НФГ, связываются с белками плазмы крови. НМГ назначаются на килограмм массы тела больного, и отсутствует необходимость лабораторного контроля. Одновременно с применением гепарина больным с ТЭЛА назначают непрямые антикоагулянты, механизм действия которых заключается в нарушении нормального метаболизма витамина К в печени. Учитывая, что первые несколько дней приема непрямые антикоагулянты могут вызывать парадоксальное состояние гиперкоагуляции, исходя из необходимости 4–5-дневного периода до достижения адекватного антикоагулянтного эффекта, прием непрямых антикоагулянтов следует начинать уже с первых дней гепаринотерапии.
Существуют различные схемы насыщения варфарином, при этом наибольшее распространение получила схема, представленная в табл. 8.
25
На протяжении всего периода клинического применения непрямых антикоагулянтов основным методом контроля является определение протромбинового времени (ПВ). Единый показатель результатов определения ПВ получил название «Международное нормализующее отношение» (МНО). Для проверки уровня гипокоагуляции стали применяться референтные плазмы, как приготовленные искусственно, так и полученные из крови больных, принимающих непрямые антикоагулянты. Определенные в процессе стандартизации тромбопластинов калибровочные константы, так называемый Международный индекс чувствительности (МИЧ), дали возможность сравнивать результаты ПВ независимо от используемого тромбопластина. Как правило, в инструкции к тромбопластину сейчас указывается МИЧ, с помощью которого по формуле можно определить МНО:
МНО = (ПВ больного/ПВ донора)МИЧ.
После насыщения варфарином дальнейшая коррекция дозы осуществляется в зависимости от уровня МНО, которое должно оставаться на уровне 2,0–3,0.
Общая продолжительность лечения непрямыми антикоагулянтами должна составлять не менее 3 месяцев. В некоторых случаях, например у больных с отчетливо выраженным гиперкоагуляционным синдромом, непрямые антикоагулянты принимают в течение года и более. Схема проведения антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА представлена на рис. 22
26
Рекомендации лечения ТЭЛА:
1.Для большинства пациентов с ТЭЛА не рекомендуется системная фибринолитическая терапия (степень
1A). Предлагается ограничить применение системного тромболизиса только для пациентов с нестабильной гемодинамикой (степень 2B), при дисфункции правого желудочка возможно введение тенектеплазы.
(В конце 2007 года начато проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование PEITHO (Pulmonary Embolism International Thrombolysis Study), в котором изучается эффективность терапии тенектеплазой у больных с субмассивной ТЭЛА. Результаты этого исследования позволят решить вопрос применения тенектеплазы у данной категории больных, результаты ожидаются к 2012 году).
2.Не использовать локальную чрескатетерную фибринолитическую терапию (степень 1C).
3.У пациентов с ТЭЛА, которые получают фибринолитическую терапию, предлагается отдавать предпочтение кратковременным фибринолитическим режимам (степень 2C).
4.У большинства пациентов с ТЭЛА не рекомендуется эмболэктомия из легочной артерии (степень 1C). У
некоторых пациентов, находящихся в критическом состоянии, которое не оставляет достаточно времени для фибринолитической терапии, показана легочная эмболэктомия (степень 2C).
5.У пациентов с противопоказаниями или осложнениями антикоагулянтной терапии, а также с рецидивирующей тромбоэмболией, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, рекомендуется установка нижнего кава-фильтра (степень 2C).
Рекомендации для длительной профилактики ТЭЛА:
1.Для пациентов с первым эпизодом ТЭЛА с обратимыми факторами риска рекомендуется долговременное лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 6 месяцев (степень 1A).
2.Для пациентов с первым эпизодом идиопатической ТЭЛА рекомендуется лечение непрямыми антикоагулянтами не менее 12 месяцев, но необходимо пожизненное применение (степень 1A). Цель терапии непрямыми антикоагулянтами — поддержание INR (МНО) на уровне 2,5 (диапазон 2,0–3,0) (степень 1A).
3.Не рекомендуется режим высокой интенсивности терапии непрямыми антикоагулянтами (INR диапазон от 3,1 до 4,0) (степень 1A). Не рекомендуется терапия непрямыми антикоагулянтами низкой интенсивности (INR диапазон от 1,5 до 1,9) (степень 1A).
27
9.ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ЗАДАЧИ: См. «Тестовые вопросы по пульмонологии для студентов 4 курса» по изучаемой теме.
10.ХАРАКТЕР И ОБЪЕМ УЧЕБНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ: Подготовка реферативных сообщений, проведение самостоятельных исследований.
11.ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ ПРЕПОДАВАТЕЛЕЙ.
11.1.Учебник «Внутренние болезни», под ред. Мартынова А.И., Мухина Н.А., Моисеева В.С. М. ГЭОТАР-МЕД, 2001.
11.2.Учебник «Внутренние болезни», Рябов С.И., Алмазов В.А., Шляхто В.В. СПб, Спецлит, 2002.
11.3.Тромбоэмболия легочной артерии: руководство, С. Н. Терещенко, 2010
11.4.Венозный тромбоэмболизм и тромбоэмболия легочной артерии, И.Н. Бокарев, Л.В. Попова
11.5.Перевод рекомендаций по диагностике и лечению тромбоэмболии легочной артерии ЕSC, Рациональная фармакология в Кардиологии 2009, №1-2, с. 1-36
28