Классификация и этиология врожденных пороков

Классификация врожденных пороков развития затруднена из-за многообразия их форм и сочетаний, исчисляющихся тысячами. Наиболее объективные критерии классификации - локализация и этиология пороков.

Врожденные пороки развития подразделяют на изолированные (в одном органе, например, стеноз привратника), системные (в пределах одной системы органов, например, хондродисплазии), множественные (в органах двух систем и более).

Синдромом множественных врожденных пороков развития называют такие сочетания пороков, при которых очевидна их этиологическая и патогенетическая связь, а также клинически очерчена морфологическая картина. Множественные аномалии, которые являются каскадом одного первичного нарушения, называют последовательностью (не причинная, а патогенетическая связь). Если множественные аномалии в определенных сочетаниях появились неслучайно у нескольких больных, то говорят об ассоциациях.

Этиология врожденных пороков развития может быть наследственной, экзогенной и многофакторной.

Наследственно обусловленные врожденные пороки развития возникают либо при генных мутациях, эффект которых проявляется в виде эмбрионального дисморфогенеза, либо при хромосомных и геномных мутациях (хромосомные болезни). Мутации в определенных локусах могут нарушать процесс морфогенеза в эмбриональном и постэмбриональном периодах. Этому есть многочисленные доказательства, полученные в экспериментальной генетике и клиникогенетической практике. Нарушения морфогенеза (дисморфогенез) могут быть выражены в разной степени и различаться по специфичности. Мутации в определенных локусах ведут к наследственным синдромам врожденных пороков развития.

В результате интенсивного развития генетических технологий и применения их для изучения некоторых этапов эмбриогенеза человека установлена молекулярно-генетическая природа многих изолированных и синдромальных форм врожденных пороков. В табл. 3.2 приведены примеры таких генов.

Таблица 3.2. Фенотипы (синдромы), обусловленные генными мутациями

Как видно из табл. 3.2, генетические нарушения морфогенеза могут затрагивать любые системы. Большинство этих мутаций являются вновь возникшими.

Классификации генов, нарушающих морфогенез, еще нет.

Экзогенно обусловленные пороки развития становятся следствием действия тератогенных факторов в эмбриональном периоде, когда осуществляется органогенез. Механизм их действия во многом неясен. Тератогены могут оказывать цитоповреждающее действие, вызывать нарушение дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации (генетические соматические повреждения). Хорошо доказано тератогенное действие ионизирующей радиации, лекарственных веществ (талидомид^, стрептомицин, гидантоин^, варфарин, вальпроевая кислота, аминоптерин^, стероидные гормоны и др.), никотина и алкоголя, недостаточного питания (дефицита витаминов и микроэлементов), биологических факторов (краснухи, цитомегалии). Синдромы, вызываемые тератогенами, имеют специфические наборы признаков дисморфогенеза, поэтому их выделяют в самостоятельные нозологические формы (гидантоиновый, краснушный синдромы, алкогольная эмбриофетопатия).

Чувствительность зародыша человека наибольшая в конце 1-й - начале 2-й недели гестации и между 3-й и 6-й неделями. Эти два срока называют критическими периодами развития.

Промежуток времени, в течение которого повреждающий фактор может вызвать в органе развитие порока, называют тератогенным терминационным периодом. Чувствительность закладок разных органов к действию экзогенных факторов в разные сроки пренатального онтогенеза сильно различается (рис. 3.5). На видно, что раньше других органов и систем нарушается развитие центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. Выраженные врожденные пороки развития всех органов формируются в первые 7-8 недель пренатального развития.

В экспериментах на животных под влиянием тератогенов получены пороки развития, сходные с наследственными. Их называют фенокопиями. Однако в клинической практике достоверных случаев

Рис. 3.5. Тератогенные терминационные периоды для разных органов

фенокопий врожденных пороков развития генной или хромосомной этиологии не описано.

Многофакторными врожденными пороками развития называют такие пороки, которые вызваны совместным действием наследственных и экзогенных факторов, причем ни один из них сам по себе не является причиной порока.

Относительный вклад разных этиологических факторов в возникновение врожденных пороков развития можно оценить лишь в общей форме. Согласно данным разных авторов, генетически обусловленные формы (генные и хромосомные) составляют примерно 20-30% всех врожденных пороков развития, многофакторные - 30-40%, экзогенные (тератогенные) - 2-5%, случаи неясной этиологии - 25-50%.

В зависимости от стадии онтогенеза, на которой действовал патогенный фактор, врожденные пороки развития бывают следствием гаметопатий, бластопатий, эмбриопатий и фетопатий.

Такие состояния, когда в гаметах есть мутации, нарушающие нормальное развитие организма, называются гаметопатиями. Этим термином обозначают также и аномалии гамет ненаследственной природы, которые приводят к нарушению оплодотворения или гибели зиготы. Все врожденные наследственные пороки развития - следствие гаметопатий.

Пороки, возникающие в результате поражения бластоцисты, называют бластопатиями. Следствием бластопатий являются такие пороки развития, как циклопия, сиреномелия, а также мозаичные формы хромосомных и реже генных болезней.

Эмбриопатии - нарушение развития зародыша (эмбриона). В строгом смысле этого слова все врожденные пороки развития независимо от этиологии являются эмбриопатиями, поскольку именно в эмбриональном периоде происходит формирование органов. Однако к эмбриопатиям целесообразно относить лишь пороки тератогенной природы, т.е. те пороки, которые возникают в результате действия повреждающего фактора в период от 15-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели внутриутробного развития.

Пороки или аномалии, возникающие на плодной (фетальной) стадии развития, называются фетопатиями. Они возникают в результате воздействия повреждающих (тератогенных) факторов в период от 9-й недели внутриутробного развития до родов. К фетопатиям относятся нарушения развития плода, вызванные интоксикацией у матери (диабетическая, алкогольная, инфекционная). В плодном периоде действие тератогенных факторов формирует в основном функциональные нарушения.